潜在“best-in-class”雌激素受体降解剂是怎样“炼”成的？

乳腺癌是世界上女性中最常见的癌症，也是导致癌症死亡的首要原因之一。而70%的乳腺癌会表达雌激素受体α（ERα），让它成为疗法开发的一个重要靶点。在靶向ERα的疗法中，选择性雌激素受体降解剂（SERD）正在成为一个重要的开发方向，目前至少有三款SERD处于3期临床开发阶段。其中，基因泰克（Genentech）的GDC-9545（giredestrant）是一款第三代口服SERD，目前正在3期临床试验中与CDK4/6抑制剂palbociclib联用，治疗ER阳性，HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者。基因泰克表示，它具有“best-in-class”SERD的潜力。

那么这款潜在“best-in-class”SERD是怎样产生的？近日，来自基因泰克的研发团队在Journal of Medicinal Chemistry上发布了GDC-9545的开发过程。药明康德药物研发国际服务部的赖光华博士、廖江鹏博士、刘治国博士、卫小文博士、王弢博士、以及郑晓平博士作为研究作者，也为该研究提供了协助。

研究人员指出，虽然首款SERD fulvestrant在2002年首次获得批准，但是它成药特征方面的局限让它只能通过肌肉注射给药，限制了它与靶点的结合和效力。因此，开发口服SERD，并且改良SERD的效力、安全性和口服利用度成为多家公司的研究方向。

首先，研究团队确定了一款在体外拮抗、降解和抑制增殖检测中均表现出高度活性，并且具有好的口服利用度的候选化合物12。然而这款候选化合物因为亲脂性较强，导致成药特征不高。以这款候选化合物为基础，研发团队进行了一系列的化学改造。在维持其活性的同时，降低分子的亲脂性，最终产生的候选化合物26与12相比溶解度提高了10倍，同时在拮抗、降解和抑制增殖检测中表现的活性也提高了2-5倍。

进一步的优化生成了候选化合物33和35，它们具有最强的降解效率，同时在活性和成药性方面取得了良好的平衡。

图片来源：参考资料[1]

基于35和ERα的晶体结构，研究人员对35进行了微调，开发出更多的候选化合物。在经过多重体外检测的评估之后，确定35不但具有良好的降解效率，而且在降解ERα之前就能够有效地抑制ERα的活性，具有防止ERα激活靶点基因的双重功能。

在多种动物模型的检测中，35不但表现出良好的活性，还表现出良好的体外和体内安全性。而且，它与CDK4/6抑制剂联用时，不但没有表现出不良的药物相互作用，而且在不同的小鼠模型中表现出增强抗癌效果。这款候选化合物最终被选定进入临床开发，也就是正在临床试验中接受检验的GDC-9545（giredestrant）。

注：原文有删减

参考资料：

[1] Liang et al., (2021). GDC-9545 (Giredestrant): A Potent and Orally Bioavailable Selective Estrogen Receptor Antagonist and Degrader with an Exceptional Preclinical Profile for ER+ Breast Cancer. Journal of Medicinal Chemistry, https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c00847

[2] Shao (2021). A New Era in ER+ Breast Cancer: Best-in-Class Oral Selective Estrogen Receptor Degrader (SERD) Designed as an Endocrine Backbone Treatment. Journal of Medicinal Chemistry, https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c01268