NASH创新疗法最新2期结果公布 显著降低纤维化生物标志物水平

2021年9月13日，Hepion Pharmaceuticals公司公布了在研新型亲环素（cyclophilins）抑制剂CRV431的2a期临床试验AMBITION的额外疗效数据。数据显示，接受CRV431治疗患者的生物标志物水平变化与CRV431的抗纤维化作用一致。该公司计划很快启动2b期临床试验ASCEND-NASH。

多中心、随机单盲、安慰剂对照的AMBITION共入组43例NASH患者。本试验旨在评估在肝部出现中度（F2）或重度（F3）纤维化的NASH患者中，CRV431的安全性、耐受性和药代动力学（PK）。在试验的前28天，试验组每日给药一次75 mg或225 mg的口服CRV431，随后为14天的安全性观察期。在此前公布的结果中，该试验达到了所有主要终点（安全性、耐受性和药代动力学）。

之前研究表明，患者血清中的丙氨酸转氨酶（ALT）降低可能成为NASH组织学改善的替代指标。此外，N-末端III型胶原前肽（Pro-C3）水平预期可反映新纤维化组织的形成。目前，还没有可用的纤维化生物标志物可以预测或确定对治疗的反应。Pro-C3有可能同时作为疾病活动性和结局的预后标志物，也可能帮助识别活动性疾病患者。

▲CRV431的作用机理（图片来源：Hepion公司官网）

本次额外数据表明：

在基线Pro-C3水平＞17.5 ng/mL的受试者（n=7）中，CRV431（225 mg）每日一次给药在第28天和第42天，分别使平均Pro-C3水平降低7.9%（-2.1 ng/mL）和22.4%（-11.6 ng/mL），表明该药能提供持续疗效。

Pro-C3水平＞15-20 ng/mL被普遍认为代表活动性NASH疾病和许多NASH候选药物治疗的主要患者人群。与225 mg CRV431队列相反，基线Pro-C3>17.5 ng/mL（n=9）的安慰剂组患者第28天和第42天Pro-C3分别平均升高3.5%（0.7 ng/mL），和平均降低4.7%（-1.6 ng/mL）

药代动力学-药效学（PK-PD）和转录组学分析发现，CRV431治疗产生了与抗纤维化作用一致的基因表达变化。CRV431诱导的基因表达变化包括6种关键胶原亚型和纤维化基质的许多其他结构和酶成分。

PK-PD模型成功预测了Pro-C3和ALT的降低，Hepion专有的AI-POWR技术平台和机器学习可准确预测CRV431应答，根据患者对CRV431治疗的转录组反应将其分类为应答者或非应答者。

参考资料:

[1] Additional Data from Hepion Pharmaceuticals’ Phase 2a ‘AMBITION’ Trial Further Strengthens CRV431 Clinical Profile and Paves Way for Initiation of Phase 2b ‘ASCEND-NASH’ Clinical Program. Retrieved September 13, 2021, from https://www.globenewswire.com/news-release/2021/09/13/2295714/0/en/Additional-Data-from-Hepion-Pharmaceuticals-Phase-2a-AMBITION-Trial-Further-Strengthens-CRV431-Clinical-Profile-and-Paves-Way-for-Initiation-of-Phase-2b-ASCEND-NASH-Clinical-Progra.html

[2] PRO-C3 as a NASH Biomarker. Bristol Myers Squibb. Retrieved from https://www.bms.com/assets/bms/us/en-us/pdf/pro-c3-factsheet.pdf