钟南山呼吸疾病防控创新团队：研究国家急需要的最需要的东西

11月3日，钟南山呼吸疾病防控创新团队荣获2020年度国家科技进步奖一等奖。从“非典”到“新冠”，从肺癌到慢阻肺，这支创新团队不仅用自己的科研成果挽救了无数生命，更在全球防治呼吸系统疾病领域中发挥了举足轻重的作用。

获奖后，钟南山说：“这个奖项肯定了团队研究的方向，就是要研究国家急需要的、最需要的东西。”“我们团队的座右铭是顶天立地为人民，‘顶天’，就是要解决医学没解决的问题，理论、实验室研究、诊断、治疗，都要走到国际前沿；‘立地’，就是要发展适合国情的‘简便、价廉、有效、安全’的药物或者治疗手段。‘顶天’‘立地’的结果是为人民。”

在新冠肺炎疫情防控上，团队积累了哪些经验，又有哪些新思考？在呼吸系统疑难重症突破上，他们取得了哪些重要的科研成果？初创至今，他们如何践行“顶天立地为人民”的庄严承诺？记者日前采访了该团队。

与新冠病毒正面交锋，推动建立突发公共卫生事件周期管理体系

2020年年初，新冠肺炎疫情突如其来。“现在可以说，肯定有人传人现象。”作为国家卫健委高级别专家组组长，钟南山第一时间作出敏锐判断，并很快提出“早关注、早部署、早启动、早落实”的策略。

为遏制新冠肺炎疫情蔓延、争取宝贵时间，广州医科大学附属第一医院内科、急诊科、重症监护科等相关科室协同奋战七天七夜，提取分析国内31个省区市1099例新冠肺炎确诊患者临床特征数据。

2020年2月28日，该团队结合临床诊治经验撰写的论文在《新英格兰医学杂志》发表，引发关注。论文报告了新型病毒的流行病学、临床特征、实验室检查数据和最终的临床结局，涉及的数据点多面广量大，对中国乃至世界的病毒研究、防控工作作出了重大贡献。

在病毒肆虐的关键时期，钟南山主持了多版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》的撰写与修订，为各地的治疗提供参考。团队利用远程网络会议系统，牵头对湖北武汉、荆州等地的危重症、重症病例进行远程会诊24场超过55例次，指导临床诊疗工作，提高了危重病例救治的成功率。

与此同时，团队构建并推广应用基于大数据和人工智能的预测预警系统及健康码，提高了防控精准性。结合人工智能技术，研发基于临床简便实用数据、影像学特征的诊断模型，指导临床快速、准确分诊。

当前，新冠病毒变异次数增多，变异株在多个国家流行。今年5月，广州市出现新冠病毒德尔塔变异株本土传播病例，团队迅速开展抗疫应急攻关，很快建成“猎鹰号”气膜实验室支持大规模核酸筛查工作，首次对德尔塔病毒感染特性、传播规律、临床特点进行总结，对该病毒的防治及政策制定提供参考。此外，在我国社区防控策略中更新了“密接”概念和“黄码”制度，更好开展精准追踪，给我国其他城市乃至全球大筛查提供了借鉴。

“面对病毒突变的高度不确定性，准确预测疫情的变化趋势，将更有挑战性。”团队带头人之一、国家呼吸医学中心主任、广州呼吸健康研究院院长何建行告诉记者，在抗疫经历带来的启示下，团队强化对重大呼吸系统传染病及其引发的突发性公共卫生事件的预防、预警和防控研究，推动建立“防、监、治、控”链式周期管理体系，参与制定国家多项政策法规。

SARS、H1N1、H7N9、中东呼吸综合征……近20年来，该团队一直在与新型病毒正面交锋。2003年抗击SARS疫情时，钟南山带领团队明确了SARS病毒的致病机制，总结了“三早三合理”的救治办法，即“早诊断、早隔离、早治疗”“合理使用皮质激素、合理使用呼吸机、合理治疗并发症”，守护患者生命健康。

为什么要做防病毒传染的研究和建设？何建行告诉记者，非典之后，钟南山院士带领整个团队提出病毒变化的规律：通常来说，病毒每6年左右会产生较为明显的变异，十几年又有比较大的变异，而每次大的变异都会引起一段时期内的流行。因此，建立相应的科研体系和医疗中心，提前做好应对准备，十分关键。

何建行介绍，目前，团队正以国家实验室为平台，统筹研究新冠肺炎病毒的防治，重点研究方向为蛋白质结构、高效价单抗甚至鸡尾酒抗体疗法、小分子药物等，并跟进研究现有疫苗的持续开发完善、使用效果评价等。在治疗方面，加强研发如新型呼吸机、体外膜肺等生命支持技术，尽最大可能提高救治率。

“不断琢磨”推动不断创新，解决呼吸疾病治疗“卡脖子”难题

除了重大呼吸系统传染病及其引发的突发性公共卫生事件的预防、预警和防控研究外，肺癌微创治疗体系、分子发病机制与早期防控，慢阻肺的流行病学特征及早期、综合防控以及过敏性疾病的分子流行病学特征、早期诊断及干预也是团队的主要研究方向。“这些也是当前呼吸系统疾病治疗中，最急需解决的几大科学问题。”何建行说。

1971年，广州医科大学附属第一医院成立了“慢支炎防治小组”。8年后，“广州呼吸疾病研究所”在此基础上成立，团队由此正式组建，成为国内最早的呼吸疾病研究团队之一。

从国内首个呼吸疾病国家重点实验室、首个国家呼吸疾病临床医学研究中心，到国家实验室、国家呼吸医学中心等，团队先后组建11项国家级平台，围绕“呼吸疾病发生发展的流行病学特征、分子机制以及早期干预”这一关键科学问题开展研究，提出“隐匿性哮喘”“无管（Tubeless）手术”“慢阻肺早期干预与综合防控”等创新性理念，构建了国际领先的评估肺癌复发的分子标记物预测模型及慢阻肺早期干预与综合防控的社区模式。

2015年，何建行和团队提出肺癌手术治疗“无管”理念，其学术名称为全程无管单孔胸腔镜手术，作为一种微创技术，肺癌患者在手术过程中不需气管插管、不需深静脉置管、不需插导尿管，术后也不需留置胸腔引流管，创伤程度大大降低，年轻患者甚至可以在术后从复苏室直接步行回病房，部分极早期肺癌患者可在24小时内出院。同年12月，他带领团队成功举办第一届国际无管微创胸外科手术学习班，吸引了欧美等地区百余名胸外科专家前来观摩学习。

在何建行看来，创新的动力是“更好的疗效、患者的需求”；创新的实现，靠“不断琢磨”；创新的评价，主要看“是否有应用价值”。正是在这一理念的引领下，团队不断研发出针对呼吸系统疑难重症的新技术、新诊疗、新方法、新药物。

为攻克在我国患病率高、诊断和防控技术却较为落后的慢阻肺，团队研制了适合国情的慢阻肺早期筛查和诊断适宜技术，并首次证实了生物燃料烟雾是慢阻肺发病的重要因素，首次发现抗氧化剂羧甲司坦长期应用能有效地预防慢阻肺急性发作，构建起我国慢阻肺早期干预和综合社区防控模式。

针对经常复发、久治不愈的哮喘，团队最早证实疫苗联合激素治疗哮喘的新方法；创新性提出“隐匿性哮喘”与“胸闷变异型哮喘”的概念，并据此提出哮喘的早期预防手段；创建的简易支气管激发试验新技术用于哮喘诊断，可使约35%不典型哮喘患者被早期发现，得到及时干预。

“解决医学科学领域难点问题，研发适合国情的疾病防诊治手段和药物，最终目的是要让医学研究惠及普通民众。”何建行表示，将持续加强呼吸医学高水平人才引育、培养及输出，积极筹建国家呼吸健康产业创新中心，力争在药械、疫苗、医学数据等领域实现产业化发展，牵头健康广东呼吸慢病防治行动，并辐射全国，进一步建设重大呼吸道传染病的防控预警、预测网络，不断推动解决医学科学领域的“卡脖子”问题。

研发适合国情的诊治方式，推进呼吸系统疾病早发现、早诊断、早治疗

今年11月17日是第20个“世界慢阻肺日”，主题为“健康呼吸，无与伦比”。“走出一条能够像高血压、糖尿病一样的早期干预治疗慢阻肺的路，这样也能将慢阻肺对社会造成的影响降到最低。”钟南山倡议，应建立呼吸疾病的全国全社会全民的协同防治体系，共同推进呼吸疾病的“早筛早诊早治”。

以临床需求为导向，该团队现有8个国家级研究平台，运用大数据、人工智能、多中心临床研究、生物资源库等开展研究，并积极推动研究成果落地。“一方面，将先进的技术转化为产品，发展适合国情的‘效优、简便、价廉、安全’的药物、技术、器械。另一方面，将先进经验形成临床诊治规范、共识、指南向基层推广，通过‘应用-反馈-修正’机制，实现更好的覆盖和应用。”何建行告诉记者。

从“以疾病治疗为中心”到“以健康为中心”，各种大战大考让这支团队越来越意识到，要想更好守护人民群众的身体健康，除了临床治“已病”外，更重要的是预防。“建设‘健康中国’应该更注重以预防为主代替治疗为主，推动呼吸系统疾病早发现、早诊断、早治疗。”何建行说。

以慢阻肺为例，数据显示，我国有九千多万慢阻肺患者，其中95%以上都处于疾病早期，早期患者一般无明显症状。钟南山表示，慢阻肺已成为我国居民继心脑血管病和癌症之后的第三大主要死因，但因为公众的防控意识低，“症状将随着时间逐渐严重，如日常行动（乘车、上楼梯）觉得喘不上气，此时再去找医生，已经晚了，肺已经出现不可逆的改变。”

2017年，国内已经有前瞻性研究证明，早期在社区诊断，只要给很少的药进行早期干预，患者的肺功能就能得到明显改善，且有相当一部分患者可以恢复正常。“我们现在也正准备开展社区大规模的早期干预，发现患者以后，再积极早期干预治疗。”钟南山称。

近日，在广东省钟南山医学基金会联合善心体检等社会力量的共同努力下，“善心呼吸健康万人筛查”活动正式启动，让更多老百姓认识肺癌、慢阻肺、过敏性疾病、睡眠呼吸等疾病，对肺癌、慢阻肺、过敏性疾病进行早期筛查。

新冠病毒特效药研发进展如何

新型冠状病毒（2019-nCoV）与引发严重急性呼吸综合征（SARS）的病毒 SARS-CoV 和引发中东呼吸综合征（MERS）的病毒MERS-CoV 同属冠状病毒。一直以来，由这3种病毒所引发的严重危害人类健康和生命的疾病都还没有成熟的特效药，主要靠支持疗法和对症疗法来治疗，例如发烧用退烧药、呼吸难受给氧、有并发感染用抗生素等。

目前，研究人员发现，单克隆抗体疗法可能成为遏制新冠肺炎的重要药物。相对于多克隆抗体（由多种类型的B细胞所制造出来的一种抗体），单克隆抗体是仅由一种类型的免疫B细胞制造出来的抗体。通过鉴定康复者血浆中的特异性中和抗体以及产生这种抗体的B细胞，再通过一系列技术手段产生大量的单克隆抗体，后者就可以成为单抗药物，以治疗新冠肺炎。

我国在抑制病毒复制、阻断病毒进入细胞和调节人体免疫系统3条技术路线均进行了新冠肺炎药物布局。阻断病毒进入细胞是指通过阻碍病毒S蛋白与介导病毒进入人体细胞的关键受体结合，来阻断病毒进入细胞。在这一技术路线上，多款重点药物进入临床试验阶段。

在北京地坛医院，新冠感染者接受了我国自主研发的名为DXP-604的“同情用药”。使用后患者体内病毒载量大幅下降，憋喘、味嗅觉减退等症状明显好转，部分病人已康复出院。这一由北京大学谢晓亮团队与丹序生物联合开发的“单个抗体”药物DXP-604有望成为抗新冠药物中的一匹“黑马”。一线临床数据显示该药物防范变异株效果显著，可以让新冠病毒落入“不变等死、变是找死”的境地。目前，正在开展国内Ⅱ期临床试验，以及推进海外Ⅱ/Ⅲ期临床试验。

在中和抗体的研发上，由清华大学和腾盛华创团队研发的BRII-196和BRII-198中和抗体联合疗法进展飞速，在国内开展Ⅱ期临床试验的同时，也正在国外开展Ⅲ期临床试验。该药已于今年10月9日向国家药监局滚动提交了附条件上市申请，同时向美国FDA提交了紧急使用授权申请。

面对新冠病毒的不断变异，一些科学家认为，研发高效广谱的抗新冠病毒药物不失为一条有效途径。

11月18日，清华大学智能产业研究院、清华大学医学院、AI制药公司华深智药联合宣布，通过人工智能抗体平台，三方合作在新冠抗体设计和优化等方面取得突破性进展，设计出具有广谱抗病毒能力的新冠抗体，该抗体对新冠病毒原始株和阿尔法、贝塔、伽马和德尔塔等突变株具备高效和广谱的中和效果，抗病毒能力达到或超越目前已经获得紧急批准使用的新冠抗体。

值得注意的是，由华深智药自主研发的AI抗体设计平台不仅能对新冠病毒变异株快速响应，同时开展多个靶点设计与优化，生成有针对性的广谱中和抗体，并能随着新冠病毒的突变快速随动，生成新的抗体设计。这一平台还能够帮助研究人员同时优化抗体稳定性、溶解性、亲和力等多个参数，在成药性上对抗体候选进行评估，大大缩短研发周期并提高了研发成功率。