肿瘤免疫新靶点！先声药业自研TNFR2靶向新药递交临床申请

10月8日，先声药业自主研发的抗肿瘤创新药物SIM0235（即SIM1811-03）向中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）提交临床试验申请并获受理，拟用于治疗晚期实体瘤及皮肤T细胞淋巴瘤。

截图来源：CDE官网

肿瘤坏死因子2型受体（TNFR2）是肿瘤坏死因子受体超家族成员，主要在肿瘤细胞表面和肿瘤微环境中抑制性免疫细胞上表达，而在人体正常组织细胞和外周免疫细胞上不表达或极少表达，是免疫逃逸和肿瘤增殖的潜在驱动力。

SIM0235是一种免疫球蛋白G1（IgG1）型人源化抗TNFR2单克隆抗体，能够特异性识别表达在细胞表面的TNFR2，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）等在内的Fc端功能，对表达TNFR2的调节性T细胞（Treg）、骨髓来源抑制细胞等免疫抑制细胞发挥杀伤作用，同时还可以通过阻断内源性肿瘤坏死因子（TNF）对TNFR2的激活作用，影响TNFR2介导的免疫抑制功能及增殖，增强机体对肿瘤的免疫反应，发挥抗肿瘤作用。此外，SIM0235还能够特异性识别表达在肿瘤细胞表面的TNFR2，直接杀伤肿瘤。

临床前研究显示，SIM0235有较高的结合特异性，可高效阻断肿瘤坏死因子α（TNFα）与TNFR2结合诱导的NF-κB信号通路活化，有效抑制Treg细胞的增殖和功能，调节免疫微环境。在体外ADCC以及ADCP评价中，SIM0235显示了对TNFR2阳性细胞的杀伤作用。

在体内药效模型中，SIM0235在多种模型中均有显著的抗肿瘤作用，且与抗PD-L1抗体有显著的联用效果。

安全性方面，包括GLP重复给药毒性研究在内的安全性评价结果显示，SIM0235有较高的安全性特征，未观察到其对中枢神经系统、呼吸系统及心血管系统的影响。

自从2011年首款免疫检查点抑制剂获批以来，这类疗法已成为恶性肿瘤的重要治疗手段之一，并已升级为多种晚期恶性肿瘤的一线治疗方案。然而，当前肿瘤患者中只有部分人能从免疫检查点抑制剂治疗中获益，且接受抗PD-（L）1单抗治疗后进展的患者尚无有效治疗手段。因此，癌症免疫治疗尚存在极大的未被满足的临床需求，亟需新的免疫治疗手段。

先声药业本次申请的SIM0235治疗晚期实体瘤及皮肤T细胞淋巴瘤的多中心、开放性1期临床研究，将评价SIM0235的安全性、药代动力学、药效学特征及抗肿瘤疗效。

参考资料：

[1]中国国家药监局药品审评中心. Retrieved Sep 26，2021, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/2f78f372d351c6851af7431c7710a731

[2]Sheng Y, Li F, Qin Z. TNF Receptor 2 Makes Tumor Necrosis Factor a Friend of Tumors. Front Immunol. 2018 May 28;9:1170. doi: 10.3389/fimmu.2018.01170.