天境生物公布两款4-1BB双抗临床前研究数据

2021年11月9日，天境生物与韩国ABL Bio在2021年癌症免疫治疗学会（SITC）年会上公布了双方合作开发的肿瘤靶向的4-1BB双特异性抗体管线的临床前研究数据。新的数据显示，TJ-CD4B/ABL111和TJ-L14B/ABL503均具有独特的4-1BB结合表位和作用机理，具有降低全身免疫反应风险和持久的抗肿瘤疗效的优势。

激活4-1BB共刺激信号，是肿瘤免疫治疗的一种前沿抗体疗法。目前，由天境生物和ABL Bio共同开发的两款肿瘤靶向的4-1BB双抗产品TJ-CD4B/ABL111和TJ-L14B/ABL503均已在美国开展1期临床研究。

TJ-CD4B/ABL111是一款同时靶向在多癌种特别是胃癌和胰腺癌中高度特异表达的肿瘤抗原密蛋白18剪切体2（Claudin 18.2）和T细胞共刺激分子4-1BB的创新双特异性抗体。TJ-CD4B独特的4-1BB结合表位，使其仅在与Claudin 18.2结合时才会激活T细胞。这一特性能避免因4-1BB广泛表达而过度激活T细胞所引起的肝毒性并降低全身免疫反应风险。

TJ-L14B/ABL503是一款基于PD-L1的高度差异化双特异性抗体，通过阻断PD-L1信号并刺激4-1BB信号，激活T细胞产生抗肿瘤协同作用，从而将免疫应答弱的“冷”肿瘤转化成为对PD-(L)1治疗敏感的“热”肿瘤。该双抗开发于ABL Bio的“Grabody-T”抗体工程技术平台，使其仅在肿瘤细胞表达PD-L1时才激活4-1BB，能够显著降低脱靶效应。临床前研究表明，相较于PD-L1抗体或4-1BB抗体单药或联合治疗，TJ-L14B/ABL503作为双抗药物展现出了更优异的抗肿瘤活性。

天境生物首席科学官郭炳诗博士表示：“双特异性抗体因其‘一箭双雕’的功能设计已成为肿瘤免疫治疗的重要方向。其中，基于T细胞共刺激分子4-1BB开发的双抗也已成为研发热点。影响4-1BB分子临床开发的最大阻碍是潜在的肝毒性和全身免疫反应的风险，而此次在SITC年会上发表的研究数据表明，TJ-CD4B和TJ-L14B这两款高度差异化的双抗产品有望克服这一难题。我们期待这两款双抗作为天境生物创新管线中的重要研究成果，跻身行业第一梯队，在未来造福更多患者。”

ABL Bio首席执行官李尚勲（Sang Hoon Lee）博士表示：“临床前数据充分说明，这两款基于‘Grabody-T’平台开发的双抗产品可避免因4-1BB广泛表达而过度激活T细胞所引起的肝毒风险。我们期待在目前的临床研究中进一步验证这两款产品的治疗潜力并探索更多的肿瘤适应症。”

此次公布的临床前研究数据亮点包括：

TJ-CD4B/ABL111

壁报标题（编号#702）：TJ-CD4B (ABL111), a Claudin18.2-targeted 4-1BB tumor engager induces potent tumor-dependent immune response without dose-limiting toxicity in preclinical studies

临床前研究证实了TJ-CD4B在动物模型和细胞培养实验中独特的药效学数据和安全性特征。数据分析发现：

TJ-CD4B具有强大的抗肿瘤活性和持久的抗肿瘤免疫力；进一步的分析表明，TJ-CD4B显著增加肿瘤微环境中细胞毒性T淋巴细胞的数量以及外周血中记忆性T细胞的数量。

高通量基因表达分析显示，TJ-CD4B 显著上调一系列促炎因子的表达和γ-干扰素相关的下游基因的表达。

TJ-CD4B在非人灵长类动物实验中显示其具有良好的安全性，在高达100mg/kg的剂量下不会过度激活T细胞而引起全身免疫反应或肝毒性。

TJ-L14B/ABL503

壁报标题（编号#892）：ABL503 (TJ-L14B), PD-L1x4-1BB bispecific antibody induces superior anti-tumor activity by PD-L1-dependent 4-1BB activation with the increase of 4-1BB+CD8+ T cells in tumor microenvironment

临床前研究数据证实了TJ-L14B独特的作用机理及其针对PD-(L)1疗法耐药的治疗潜力。数据分析发现：

TJ-L14B的活性依赖于肿瘤表面和免疫细胞表面PD-L1的表达水平；尤其在PD-L1高表达的肿瘤微环境中，观察到TJ-L14B 强效的抗肿瘤活性。另一方面，细胞因子释放实验证明，TJ-L14B并不引起广泛的细胞因子释放，减少肝毒风险。

TJ-L14B的体内疗效也在PD-L1表达水平不同的动物模型实验中得到证实。即便在PD-L1低表达的情况下，TJ-L14B仍能激活瘤内杀伤性T细胞，并产生优于阿替利珠单抗的抗肿瘤疗效。

体外类器官实验中表明，即使在阿替利珠单抗无应答的病人标本中，TJ-L14B仍能激发免疫活性，提示了TJ-L14B对于PD-L1耐药病人的治疗潜力。

动物模型实验评估了TJ-L14B诱导的药效学变化：在肿瘤微环境观察到4-1BB+细胞、CD8+T细胞和效应记忆T细胞的增加，并在血清中观察到MIG/CXCL9、MIP-1b/CCL4和s4-1BB，这些指标有望在临床试验中用作TJ-L14B的药效学生物标记物。