突破血脑屏障 Denali大分子递送技术有望挺进2/3期临床试验

日前，Denali Therapeutics公司宣布了在研酶替代疗法DNL310在一项正在进行的1/2期临床试验中获得的更新长期数据。DNL310是该公司使用酶转运载体（ETV）技术开发的能够穿越血脑屏障的酶替代疗法，旨在治疗II型黏多糖贮积症（MPS II，又名亨特综合征）的中枢神经系统（CNS）和外周症状。来自20例患者的长期数据显示，最长给药1年后，该药能持续降低患者大脑中与疾病相关的生物标志物水平，且初步改善临床症状，伴有良好安全性。基于迄今为止的临床期和临床前数据，Denali计划在今年上半年启动一项2/3期临床试验，旨在评估DNL310在MPS II患者中的疗效和安全性。

MPS II是一种罕见的神经退行性溶酶体贮积症，是由于编码IDS蛋白酶的基因出现突变引起。IDS酶活性的降低或丧失导致有毒代谢物的积累，从而引起溶酶体功能障碍和神经退行性病变以及包括骨、软骨、心脏和肺在内的多个器官的进行性损伤。目前的标准疗法为酶替代疗法，但是它们不能解决这一疾病的CNS症状，因为这些酶不能充分穿过血脑屏障。

血脑屏障在维持大脑微环境和保护其免受血循环中有害物质和病原体的侵害方面至关重要。然而它通常会阻止大多数药物到达大脑，对治疗CNS疾病的药物开发提出了重大挑战。Denali的转运载体平台将具有治疗作用的大分子与能够和天然转运受体结合的工程化Fc片段连接在一起，利用在血脑屏障上表达的天然转运受体，通过转胞作用将大分子递送到大脑。

▲Denali的转运载体平台（图片来源：Denali官网）

试验中，除队列B中1例患者患有非神经元病MPS II外，所有患者均患有神经元病。两个队列中患者的中位年龄均为6岁，所有患者接受DNL310每周一次静脉给药。在队列A（n=5）和B（n=15）中，DNL310治疗第24周时，所有患者的脑脊液（CSF）中硫酸乙酰肝素（heparan sulfate，HS）水平均降低到正常水平，队列A中所有患者均在第49周时维持该水平。大多数患者在DNL310 给药4-6次后就观察到迅速响应，包括接受DNL310较低剂量方案的患者，这与DNL310穿越血脑屏障，在CNS组织中产生活性一致。

试验长期数据表明，在给药长达一年时，CSF生物标志物应答具有持久性。并且，随着DNL310治疗时间的延长，CSF溶酶体脂质生物标志物进一步降低，与溶酶体功能改善一致。队列A（n=5）第49周和队列B（n=9/12）第24周的CSF GM3神经节苷脂水平恢复正常。此外，基于临床医生的CGI量表评估（CGI-C），队列A和队列B第24周的探索性临床结局数据表明，大多数患者的总体MPS II症状、认知能力和行为较基线均出现临床改善。安全性上，该药通常耐受良好，给药超过1年的安全性特征与标准治疗保持一致。

参考资料:

[1] Denali Therapeutics Announces Continued Progress in DNL310 (ETV:IDS) Program for MPS II (Hunter Syndrome) Supporting Planned Initiation of Phase 2/3 Clinical Trial. Retrieved February 10, 2022, from https://www.denalitherapeutics.com/investors/press-release?id=8701&type=api

（原文有删减）