安进新一代拟钙剂依特卡肽即将国内获批上市

近日，CDE官网公示，安进（Amgen）旗下新药盐酸依特卡肽注射液（etelcalcetide，商品名Parsabiv）的上市申请获CDE受理【1】。该药已于2017年在美国获批，用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT），针对那些接受血液透析治疗的成人慢性肾脏疾病（CKD）患者。

在了解这款药物之前，我们先来了解下肾病患者为何会发生SHPT。

SHPT是慢性肾脏病（CKD）患者常见且严重影响患者预后及生活质量的并发症之一【2】。当肾功能减退时，由于活性维生素D减少、高磷血症、低血钙等因素刺激甲状旁腺使之增生肥大并分泌过多的甲状旁腺激素（PTH）。而PTH分泌增加可进一步引起钙磷代谢紊乱，导致纤维性骨炎和混合型骨病，出现骨和肌肉疼痛，肌无力及骨折。严重SHPT患者可出现皮肤瘙痒、高钙血症、心血管疾病、肌肉坏死、精神失常甚至死亡。

SHPT的治疗可以先通过药物控制高磷血症、维持血钙水平达标。如果甲状旁腺激素水平仍然没有达到目标值，则可以采用活性维生素D以及拟钙剂等药物治疗。

目前，全球范围内共有三种拟钙剂批准上市，分别为Cinacalcet(西那卡塞)，Etelcalcetide，Evocalcet。西那卡塞是目前唯一进入中国市场的拟钙剂。

01、三款拟钙剂的作用机理

拟钙剂是一种作用于钙敏感受体（CaSR）的变构激动剂，通过结合至器官组织中的CaSR，提高CaSR对钙离子的敏感性，从而激活CaSR产生相应的药理作用。

西那卡塞一方面可通过调节甲状旁腺腺体的钙敏感受体，提高胞外钙离子敏感性，从而抑制PTH的合成，另一方面，可上调甲状旁腺钙敏感受体mRNA和维生素D受体mRNA的转录与翻译，以抑制PTH的合成【3】。

依特卡肽的作用机制与西那卡塞相似，其末端的半胱氨酸可以直接同钙敏感受体上482位的半胱氨酸通过二硫键引起钙敏感受体变构激活，从而起到降低循环血液中PTH和钙离子浓度的作用。依特卡肽属于长效制剂【4】。

Evocalcet是目前最新的拟钙剂，药理作用与西那卡塞相似，其研发的目的是为了降低消化道的不良反应。目前Evocalcet的研究较少，仍期待后续继续研究。

02、依特卡肽临床疗效

依特卡肽 vs 安慰剂【5】

依特卡肽的获批主要基于一项3期随机对照研究，该研究共纳入1023例中度至严重SHPT患者。受试者平均年龄58.2岁，男性患者占60.4%。透析后随机给予依特卡肽 (n = 503) 和安慰剂(n = 513)，（1次/周）。依特卡肽起始剂量为5mg，治疗第5、9、13、17周根据PTH水平和血清钙水平增加药量2.5 mg（最大剂量15mg）。每周检测1次血钙和血磷水平，每两周检测1次PTH水平。主要终点：20-27周PTH水平相比基线下降30%。

结果发现，依特卡肽 组达到主要终点的患者人数显著高于安慰剂组（74.0% vs 8.3%，P < 0.001，95% CI：65.7%）。最常见的不良事件为血钙降低，需补充钙、含钙磷酸盐结合剂或活性维生素D类似物。

依特卡肽vs 西那卡塞【5】

在一项依特卡肽和西那卡塞疗效对比的研究中，共纳入683 例中重度SHPT患者。受试者平均年龄为54.7岁，男性占56.2%。随机给予依特卡肽+安慰剂（n = 340）和西那卡塞+安慰剂（n = 343）。依特卡肽起始剂量为5 mg，3次/周，血液透析后使用，可根据PTH水平增加2.5 mg或5 mg。西那卡塞的起始剂量为30 mg/天。主要终点为20-27周PTH 水平相比基线下降30%以上时依特卡肽非劣效性。

结果发现，依特卡肽的有效性与西那卡塞相近，PTH水平相比基线下降30%以上的患者比例为68.2% vs 57.7%（95%CI：-17.5%至-3.5%，非劣效性P < 0.001）。此外，依特卡肽组患者PTH水平相比基线下降50%以上的患者比例为52.4%，而西那卡塞PTH水平相比基线下降50%以上患者比例为40.2%，依特卡肽的有效性较高（P = 0.001；95%CI：4.7%-19.5%）。

由此可见，依特卡肽的疗效优于安慰剂、不低于西那卡塞。不过与西那卡塞不同，依特卡肽是一款多肽类药物，通过静脉注射给药，每周三次（西那卡塞口服每天两次），依特卡肽给药次数少，患者依从性好，且不易复发，有良好的临床应用前景。

03、市场前景

西那卡塞作为首个获批的口服拟钙剂，最早于2004年3月在美国获批上市，商品名Sensipar；同年12月在欧洲获批上市，商品名Mimpara。2014年，西那卡塞进入中国市场，商品名：盖平。在《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2020年)》中，西那卡塞被收录为钙稳态药乙类，适用于血液透析且有继发性甲状旁腺功能亢进的患者【6】。

2015年，西那卡塞销售额突破10亿美元。2018年，西那卡塞销售额曾达峰值，创造17.74亿美元的销售额。不过近两年由于专利到期以及竞品的获批上市，西那卡塞销售额出现跳崖式下滑。

依特卡肽在2017年上市后销售额逐年攀升，2020年销售额达到7.16亿美元，预计有望成为销售额突破十亿美元的重磅产品。

Evocalcet于 2018年3月在日本被批准用于治疗维持性透析患者继发性甲状旁腺功能亢进，目前该药在国内处于三期临床阶段。

甲状旁腺是人体生命必须的腺体，SHPT是接受透析治疗的慢性肾病患者中常见且严重的代偿失调疾病，是矿物质代谢紊乱的重要表现类型之一，也是慢性肾脏病终末期维持性透析患者透析时最主要、最严重的并发症之一。

2012年中国流行病学调查结果显示，中国中末期肾病患者数量约200万人，透析率只有不到20%，SHPT在矿物质及骨代谢紊乱(CKD-MBD)患者中的转化率接近50%。而透析率在发达国家（美国、欧洲、日本）为90%。

据此可以预判，我国未来SHPT的人数会随着慢性肾脏病的诊断、检测、治疗水平的提高等，释放较大增长空间。

参考：

1.Retrieved May 18, 2021, from http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=21；

2.Secondary Hyperparthyroidism: Pathogenesis, Diagnosis, Preventive and Therapeutic Strategies. Reviews in Endocrine and metabolic Disorders. 04 April 2017.

3.Ivanovski O，Nikolov IG，Joki N, et al. The calcimimetic R-568 retards uremia-enhanced vascular calcification and atherosclerosis in apolipoprotein E deficient (apoE-/-)mice[J].Atherosclerosis.

4.依特卡赛肽：治疗慢性肾病继发性甲状旁腺机能亢进新药[J].药物评价研究，2017.

5.Etelcalcetide Lowers PTH in Patients on Dialysis. Medscape.January 13, 2017.

6.国家医保局, 人力资源社会保障部. 关于印发《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2020年)》的通知. 医保发〔2020〕53号, 2021-01-12.