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7月31日，恒瑞医药宣布，收到美国食品药品监督管理局（FDA）的《受理信》，其提交的注射用卡瑞利珠单抗（艾瑞卡®）联合甲磺酸阿帕替尼片（艾坦®）（“双艾”组合）用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗的生物制品许可申请（BiologicsLicenseApplication，简称“BLA”）获得了FDA正式受理，拟定适应症为用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗。
此次“双艾”组合在美国申报上市，是基于恒瑞医药推进开展的一项国际多中心III期临床研究（SHR-1210-Ⅲ-310研究,CARES-310研究）。研究结果显示[1]，“双艾”组合一线治疗晚期肝癌具有显著的生存获益和可耐受的安全性，中位总生存期（mOS）达到22.1个月，为目前已公布数据的晚期肝癌一线治疗关键研究中位OS最长的治疗方案[2]。
基于该研究的出色成果，“双艾”已于今年初在国内获得国家药监局（NMPA)批准用于一线治疗晚期肝细胞癌，这是中国也是全球首个获批的用于治疗晚期肝细胞癌的PD-1抑制剂与小分子抗血管生成药物组合。近日，该研究主论文全文在线发表于国际顶级医学期刊《柳叶刀》（TheLancet，IF：168.9）主刊上。
“双艾”组合肝癌治疗取得突破性进展
2018年12月，注射用卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼片一线治疗肝细胞癌的国际多中心Ⅲ期临床试验（研究编号：SHR-1210-Ⅲ-310，又称CARES-310研究）获得NMPA和FDA批准在全球开展临床试验。
CARES-310研究是一项评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼治疗既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者有效性和安全性的随机对照、开放性、国际多中心III期临床研究。该研究由南京金陵医院秦叔逵教授担任全球主要研究者，全球13个国家和地区的95家肿瘤中心共同参与。
研究结果表明[1]：卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼作为一线治疗可以显著延长晚期肝细胞癌患者的中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）。其mPFS为5.6个月，将疾病进展及死亡风险降低48.0%，mOS为22.1个月，死亡风险显著降低38%，使一线晚期肝细胞癌人群取得了显著的生存获益。此外，“双艾”治疗组客观缓解率（ORR）为25%（RECISTv1.1标准），中位至缓解时间（mTTR）为1.9个月，中位缓解持续时间（mDoR）14.8个月，可为更多晚期肝癌患者后续治疗提供更多可能性。而安全性方面，“双艾”组合整体未出现新的不良事件信号，可以控制。
肝癌临床治疗需求亟待满足
根据GLOBOCAN2020公布数据，肝癌为全球第6位高发肿瘤，死亡率高居第3[3]。中国是肝癌高发的国家，发病和病死人数约占全球的50%[4]。为广大肝癌患者提供全新有效的治疗手段，是临床未满足的迫切需求。
肝细胞癌的治疗根据疾病分期而选择不同疗法，晚期肝细胞癌的治疗以系统性抗肿瘤治疗为主，包括分子靶向治疗、含奥沙利铂化疗和免疫检查点抑制剂及其联合治疗，近年来治疗上的进步在一定程度上提高了晚期肝细胞癌患者的生存，但是仍不能令人满意，还有较大的提升空间，亟需更多有效的治疗方案和药物。
卡瑞利珠单抗是恒瑞医药自主研发的人源化PD-1单克隆抗体，于2019年5月获批上市，此前已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤种中获批了9个适应症，其中8个适应症已纳入国家医保药品目录，是目前获批适应症数量和医保覆盖范围领先的国产PD-1产品之一。阿帕替尼是恒瑞医药开发的一款针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制剂，于2014年10月获批上市，目前有3个适应症获批，分别为单药用于晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌、既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌、联合卡瑞利珠单抗用于不可切除或转移性肝细胞癌。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的CARES-310研究是全球首个也是目前唯一一个免疫治疗联合小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期肝细胞癌获得成功的Ⅲ期关键性临床试验。
2021年4月，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗不可切除或转移性肝细胞癌适应症获得美国FDA孤儿药资格认定，在产品注册及商业化方面享受美国政策支持。
注释：
[1].https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)00961-3/fulltext
[2].非头对头比较
[3]HyunaSun,JacquesFerlay,RebeccaL.Siegel,etal.GlobalCancerStatistics2020.CACANCERJCLIN.2021;71:209-249
[4].中国临床肿瘤学会指南工作委员会．CSCO原发性肝癌诊疗指南.2022.北京：人民卫生出版社，2022.
