通过医药“最高检”，国产创新药亿立舒在美国获批上市

11月17日，一款名为Ryzneuta®（中文商品名：亿立舒®）的国产生物创新药成功获得FDA批准在美国上市。

据亿帆医药当日发布的公告，公司11月17日已收到美国食品药品监督管理局（简称“FDA”）签发的《生物制品许可申请批准函》，上述生物制品许可申请获FDA通过。

在2022年度股东大会上，亿帆医药董事长谈到，“F-627（中文名：亿立舒，英文名：Ryzneuta®），从分子结构设计到临床，再到中、美、欧三地注册申报，直到最终商业化和供应链设计，打通了全球体系。完成世界范围内销售的全方位布局，我们花费了近15年时间”。

审核难度超乎想象

FDA现场检查被称为上市前的最后一个环节。由于F-627是全球同步申报，所以从FDA到8月25日巴西ANVISA，仅隔一个周末，便迎来欧洲EMA。团队面临着前所未有的巨大挑战。

亿帆医药大分子体系北京亿一质量管理体系负责人介绍，“公司在今年3月初就成立了专项小组，包括迎审专家、SME专家、质检（QC）、质量保证（QA）、生产人员等在内的近百人专业团队，为即将到来FDA现场检查做好了一切准备。”

在审核工作正式开始之前，项目组就对FDA在历次审计中的考察重点进行了详细分析，制定了以数据可靠性为核心的应对策略，而这不仅是FDA考量的重中之重，也是亿帆医药的立身之本。据透露，每一位员工加入亿帆之前，会签署一份关于数据造假的协议，一旦触及，公司便可无条件辞退，这是整个亿帆将诚信视为职业准则最真实的体现，也是成为注重研发的创新企业长远发展的基础。

在时间上，通常FDA的整个审计周期一般会持续一至两周的时间。对现场生产线进行深入考察，包括重点工艺、实验室环境、操作流程、历史偏差记录等。甚至要求企业提供精确到小时的生产计划，对于数据和工艺的一致性的验证十分严格。这期间，甚至连同专项组人员的配合程度和解答问题的效率，都将列入他们的考核之内。所以，FDA在不到两周的时间内，追溯的周期，达到5年以上，试想如果当时对产品的最初方向判断错误，将会竹篮打水一场空。

在对现场进行检查时，FDA同样要对GMP所要求的生产能力进行评判，不同于发展中国家的GMP规范，相对标准较低；FDA的GMP认证标准更高，重点在生产软件方面，如操作人员的动作和如何处理生产流程中的突发事件。这就要求整个过程中把人为差错减少到最低程度。建立起完善的生产质量管理体系来确保药品质量。

虽然整个审核难度超乎想象，但团队准备充分。据项目组成员讲，在迎审前，公司外聘了从事过FDA审计的专业人员对他们进行了长达20次模拟审计演习，来规避所有可能出现的风险。由于审计员中有外国人，所以还有大量的翻译工作。他谈到，小组在一个多月的时间内翻译出将近2000份双语文件，整个团队表现出超高的效率和专业水平。

此外，这支团队在每天面对FDA高强度的审计工作之后，会召开反馈会议，针对当天问题探讨出合理的解决方案，不断形成自下而上的正反馈。

对于FDA来说，另一个重大利器就是483表格。483表格是检查后不良情况的汇总，企业如没有在15日之内进行回复，便可能被发出警告信。警告信在全球范围内公开，可导致企业瞬间陷入麻烦，此后产品不能在美进行销售。对此，亿帆说到，我们针对483上的一些回复时常需准备高达80多页的回复，不仅针对抽查中的问题，而要具备全面性，关联性、系统性的回复，最终让FDA能够接受并打消疑虑。

中国生物创新药迈向全球化的一大步

但对于亿帆，对于专项小组的每一个人而言，最终打赢了这场战役。总结成功原因，他们提到，首先是我们拥有一支成熟专业的迎审团队、一线直面审计人员和SEM专家等，对整个产品质量流程的全面把握，从容不迫的解决问题、回答问题的能力；其次是一次又一次进行质量管理体系的完善，时刻保持迎接FDA的状态，主动暴露，解决和完善问题。

截止目前，F-627原液生产基地已通过FDA及巴西GMP认证。首付款和上市批准里程碑款均按协议已收到，接下来将确认为公司收入。根据IQVIA 数据，2022年G-CSF全球市场份额超过60 亿美元，国内空间为100亿元，两者相差4倍多。F-627大部分收入会产生在国外，从市场空间的意义上说，F-627是真正致力于全球化的生物创新药。

FDA作为药品界“最高检”，此番通过审查对整个行业有着十分重要的意义。它不仅意味着这款中国自主研发创新的生物药正式走出国门，进入全球最大的药品消费市场美国，也证明了中国医药公司已具备了独立完成创新生物药全球研发、临床、注册和生产的综合经验以及能力。FDA过审也是对中国医药公司研发创新综合实力的认可，这是分享全球医药市场发展的红利的前提。