靶向凝血酶的口服环肽药物问世

大量蛋白质对于治疗疾病至关重要，然而要将其制成口服药，几十年来一直难以取得突破。这些蛋白质的给药途径一般是注射，对患者来说很不方便。据《自然·化学生物学》杂志28日报道，瑞士洛桑联邦理工学院科学家在药物开发方面取得了一个重要里程碑，为一类新的口服药物打开了大门，解决了制药业长期存在的一大挑战。

研究人员表示，有许多疾病靶点已经确定，但无法开发出具有稳定性的靶向治疗药物。环肽是一种多功能分子，以其高亲和力和特异性而闻名，擅长与靶点蛋白表面结合。但开发环肽作为口服药物十分困难，因为它们存在被胃肠道迅速消化或吸收不良等问题，极大地限制了其应用。

此次研究重点是环肽，目标是凝血酶。凝血酶是关键的疾病靶标，在血液凝固中发挥核心作用。为了产生能够靶向凝血酶且足够稳定的环肽，研究人员开发了一种两步合成策略，以合成大量具有硫醚键的环肽，提高了这些环肽在口服时的代谢稳定性。

新方法包括两个步骤，在同一个反应容器中进行，被称为“两步一锅法”。第一步是合成线性肽，然后经过化学过程形成环状结构，即“环化”；第二步，环化的多肽要经历酰化，这是一个将羧酸附着在其上的过程，进一步使分子结构多样化。

使用该方法，研究人员生成了一个包含8448个环肽的综合库，平均分子质量约为650道尔顿（Da)，仅略高于建议口服小分子的最大限制500Da。

在大鼠身上测试时，口服肽药物生物利用度高达18%，这意味着当口服环肽药物时，18%的环肽药物成功地进入血液并起到治疗作用。口服环肽通常的生物利用度低于2%，18%意味着实质性进步。

研究团队将环肽变成了口服给药，为治疗一系列疾病开辟了可能性。该方法还可以改造成针对更广泛的蛋白质，有望为医疗领域带来前所未有的突破。