渤健Tecfidera升级版产品Vumerity在欧盟即将获批

渤健（Biogen）近日宣布，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已发布一份积极审查意见，推荐批准Vumerity（diroximel fumarate），该药是下一代口服富马酸，用于治疗复发缓解型多发性硬化（RRMS）成人患者。据估计，全球有280万人患有MS，其中一些欧洲国家的MS患病率为全球最高。现在，CHMP的意见将递交至欧盟委员会（EC）审查，后者通常会在2个月内做出最终审查决定。

Vumerity是一种新型口服富马酸药物，具有独特的化学结构。该药由Alkermes研制，渤健拥有Vumerity商业化的独家全球授权。

在美国，Vumerity于2019年10月获得批准，用于治疗复发型多发性硬化（RMS），包括：临床孤立综合征、复发缓解型疾病和活动性继发进展型疾病。目前，Vumerity已成为美国市场处方量排名第一的口服MS疗法。自上市以来，现实世界数据已加强了Vumerity的积极胃肠道（GI）耐受性，并确认临床试验中的治疗体验与临床实践中的体验一致。

Vumerity属于免疫抑制剂，每日口服2次，属于控释剂型的富马酸单甲酯（MMF）前药，可在体内快速转化为MMF，MMF具有免疫调节和神经保护作用。多发性硬化（MS）的神经元变性与氧化应激有关，MMF具有抗氧化性能，可能有助于保护髓鞘、绝缘神经纤维。具体而言，MMF激活Nrf2通路，参与细胞对氧化应激的反应，可能保护神经元细胞免受损伤。MMF的免疫调节作用可能与抑制核因子-κB(NF-kB)介导的通路有关，而核因子-κB在免疫系统中起着关键作用。

Vumerity是渤健已上市药物Tecfidera（dimethyl fumarate，DMF，富马酸二甲酯）的升级版，具有改善的胃肠道耐受性。在临床研究中已被证实具有良好的疗效、安全性和耐受性。Vumerity因与Tecfidera的化学结构差异而具有差异化的胃肠道（GI）耐受性。Tecfidera在体内可转化为MMF发挥作用，该药推荐起始剂量为每次120mg、每日2次、持续7日，之后维持剂量为每日240mg、每日2次、随餐或空腹服用均可。

CHMP的积极审查意见，基于比较Vumerity和Tecfidera以建立生物等效性的药物动力学桥接研究的数据，并部分基于Tecfidera已建立的良好长期安全性和有效性特征。CHMP也评估了来自EVOLVE-MS-2研究的结果，这是一项大规模、随机、双盲、5周多中心3期研究，评估了Vumerity与Tecfidera在RRMS患者中的胃肠道（GI）耐受性。结果显示，Vumerity组总的治疗中断率低于Tecfidera组（1.6% vs 6%），因GI耐受性导致的治疗中断率也较低（0.8% vs 4.8%）。

Vumerity与Tecfidera结构差异（图片来源：vumerityhcp.com）

EVOLVE-MS-2是一项多中心、双盲、阳性药物对照、为期5周的III期研究，在506例复发缓解型多发性硬化症（RRMS）患者中开展，旨在评估Vumerity相对于Tecfidera的耐受性，包括持续时间和严重程度。研究主要终点评估了在个体胃肠道症状及影响量表（IGISIS）评分表上症状强度评分≥2的GI症状的患者报告天数。次要终点评估整个研究群体中患者报告的IGISIS强度评分≥1或≥3 GI症状的天数（相对于暴露），仅B部分患者中IGISIS强度评分≥2 GI症状天数，整个研究群体中总体胃肠道症状和影响量表（GGISIS）强度评分≥1、≥2或≥3 GI症状天数，按研究周的最差（即最高）IGISIS个别症状评分。完成5周治疗期的患者有资格参加EVOLVE-MS-1，这是针对Vumerity的一项为期96周的开放标签安全性研究。

值得一提的是，EVOLVE-MS-2是第一项直接比较2种RMS治疗药物GI耐受性的研究。结果显示，与Tecfidera相比，Vumerity与五种主要GI症状的持续时间、严重程度和每日影响显著缩短相关。主要终点的结果显示，与Tecfidera相比，Vumerity治疗的患者自我报告的IGISIS强度评分≥2的天数减少了46%（调整后的比值比[95%CI]:0.54[0.39-0.75]，p=0.0003）。IGISIS是一种新的探索性量表，用于患者自我评估主要胃肠道症状的强度和持续时间，包括恶心、呕吐、上下腹痛和腹泻。在该研究中，Tecfidera观察到的结果与该药已知的安全性一致。

此外，结果还表明，与Tecfidera相比，Vumerity治疗的患者：（1）因GI不良事件（AE）导致的停药率低（0.8% vs 4.8%）；（2）IGISIS强度评分≥1和≥3的天数较少（相对减少29%，相对减少44%）；（3）在总体胃肠道症状和影响量表（GGISIS）中，自我报告的强度评分≥1（减少30%）的天数较少，该量表评估了胃肠道症状的总体强度、对日常活动的影响以及它们的烦扰程度。GGISIS强度评分≥2和≥3的天数也较少。（4）在五周治疗期间，最差IGISIS强度评分逐渐下降。

上述采用患者评估症状强度量表的结果，得到了较低的研究调查员报告的GI AE发生率的支持（Vumerity 34.8%，Tecfidera 49.0%）。总的AE发生率，Vumerity治疗组为78.3%，Tecfidera治疗组为83.7%。大多数AE的严重程度为轻度或中度。因AE导致研究停止的患者比例，Vumerity治疗组为1.6%，Tecfidera治疗组为6%。

注：原文有删减

原文出处：CHMP Recommends VUMERITY® (diroximel fumarate) for Approval in the European Union as a Treatment for Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis