靶向黑质中神经元基因疗法有望改善左旋多巴治疗帕金森病疗效

在帕金森病的晚期，由于释放多巴胺的神经元不可阻挡地流失，药物左旋多巴（levodopa）在治疗症状方面变得不那么有效。但是，在一项新的临床前研究中，来自美国西北大学费恩柏格医学院的研究人员发现，一种靶向这些神经元所在的小型大脑区域---黑质---的基因疗法能大幅提高左旋多巴的疗效。相关研究结果于2021年11月3日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Disruption of mitochondrial complex I induces progressive parkinsonism”。

该基因疗法恢复了黑质中的神经元将左旋多巴转化为多巴胺的能力。从本质上讲，这使左旋多巴能够重建在健康大脑中发现的环境，并消除了导致行动困难的异常大脑活动。

在这项新的研究中，这些作者还对多巴胺释放神经元（即释放多巴胺的神经元，也称为多巴胺能神经元）在帕金森病中丧失的原因做出了解释。他们使用先进的遗传工具表明，多巴胺释放神经元内部的能量工厂（线粒体）遭受损伤---功能性的线粒体复合物I（mitochondrial complex I, MCI）的缺失---足以触发一连串的事件，这些事件忠实地再现了帕金森病中大脑回路发生的情况。

这些在小鼠身上获得的发现可能有助于识别处于帕金森病早期阶段的人类，开发减缓疾病进展和治疗晚期疾病的疗法。

关键的新发现：

（1）多巴胺释放神经元中的线粒体遭受损伤足以导致帕金森病的发生。当线粒体开始关闭时，神经元在大脑中完成其工作的能力就会受到影响。没有足够的能量来源，神经元最终会枯萎和死亡。这一发现为开发保护线粒体功能的疗法开辟了一条新的道路。

（2）与过去30年的想法相反，帕金森病运动症状的出现需要大脑黑质中多巴胺释放的损失。这一发现也为晚期帕金森病患者开发新疗法打开了大门。

（3）这些作者证实，靶向黑质的基因疗法有效地提高了左旋多巴缓解症状的疗效。

论文通讯作者、西北大学费恩柏格医学院神经科学系主任D. James Surmeier说，“开发有效的疗法来减缓或阻止帕金森病的进展，需要科学家知道它的病因。这是第一次有确切的证据表明，多巴胺释放神经元的线粒体损伤足以导致小鼠出现类似人类的帕金森病。线粒体损伤是帕金森病的原因还是后果，长期以来一直存在争议。如今这个问题得到了解决，我们可以把注意力集中在开发治疗方法上，以保护它们的功能，减缓这些神经元的损失。”

除了为病情缓解疗法提供一种明确的靶标，这项新的研究还提供了一种临床症状出现之前的帕金森病模型。该模型中多巴胺释放神经元的缓慢、渐进式丧失使得科学家们能够在运动变得困难之前看到大脑中可能发生的情况。

注：原文有删减

参考资料：

Patricia González-Rodríguez et al. Disruption of mitochondrial complex I induces progressive parkinsonism. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-04059-0.