降低抗AAV中和抗体水平 创新疗法或解决基因疗法重复给药难题

今日，Selecta Biosciences公司宣布，该公司的免疫调节疗法ImmTOR，在1期临床试验中，可将人体对腺相关病毒载体8（AAV8）产生的中和抗体水平降低250倍。新闻稿指出，这一结果显示了ImmTOR解决基因疗法重复给药局限性的潜力。

基因疗法通常使用AAV载体将转基因递送到患者体内的细胞中，然而，人体的免疫系统会识别这些外来的病毒载体并且针对它们产生中和抗体。这些免疫反应可能引发患者的肝脏毒性和其它毒副作用，而且在患者接受过一次基因疗法后，阻碍基因疗法的重复给药。

Selecta的ImmTOR平台使用一种可生物降解的纳米颗粒携带免疫抑制药物雷帕霉素（rapamycin）。它可以诱导抗原特异性免疫耐受。当给予患者时，ImmTOR纳米颗粒会被淋巴结、脾脏和肝脏里的抗原呈递细胞吸收，例如树突状细胞。ImmTOR通过促进免疫耐受性树突状细胞的产生，继而激活抗原特异性调节性T细胞，以抑制对抗原的免疫反应。

▲ImmTOR的作用机制（图片来源：Selecta Biosciences公司官网）

日前，该公司与武田（Takeda）达成可达11亿美元的研发许可协议，利用这一技术实现重复给药，开发治疗溶酶体贮积症的新一代基因疗法。

在这项与AskBio公司联合进行的1期临床试验中，健康志愿者接受一剂不携带转基因的AAV8载体静脉输注，或者在接受AAV8载体输注的同时，接受一剂不同剂量的ImmTOR治疗。

试验结果显示：

没有发现严重不良事件，所有与治疗相关的不良事件均可预期、可监控，并且为暂时性不良事件。

在接受治疗30天之后，接受剂量为0.3 mg/kg的ImmTOR治疗的志愿者体内，抗AAV8中和抗体的中位滴度为1:5。与只接受AAV8载体输注的志愿者相比，降低了250倍。

在30天时，接受剂量为0.3 mg/kg的ImmTOR治疗的6位志愿者中，所有志愿者的中和抗体滴度均低于1:25，其中4名中和抗体滴度低于1:5。而只接受AAV8载体输注的8位志愿者中，只有1位中和抗体滴度低于1:25，无人中和抗体滴度低于1:5。

在接受治疗90天时，接受ImmTOR治疗的志愿者体内的中和抗体滴度最终会达到与对照组相似的水平。不过临床前研究显示，如果抗体水平在第30天得到控制，继续每个月接受一剂ImmTOR治疗可以持久维持抗体水平。