高选择性RET抑制剂塞普替尼非小细胞肺癌全球III期研究达到主要终点

近日，礼来公布了其高选择性RET抑制剂塞普替尼的全球III期临床研究LIBRETTO-431研究的主要结果，该研究评估了塞普替尼单药与培美曲塞+铂类化疗（联合或不联合帕博利珠单抗）一线治疗转染重排（RET）基因融合阳性晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效。基于独立数据监查委员会(IDMC)所进行的预定中期疗效分析，该研究达到了主要终点，显示塞普替尼在无进展生存期（PFS）方面具有统计学意义和临床意义的改善。安全性方面，LIBRETTO-431研究中观察到的不良事件与此前塞普替尼在各项研究（LIBRETTO-001、LIBRETTO-121、LIBRETTO-321）中观察到的不良事件基本一致。

塞普替尼由礼来制药研发。2022年3月，信达生物与礼来制药进一步深化肿瘤领域的战略合作，其中包括信达生物从礼来获得塞普替尼在中国的独家商业化权利，全权负责塞普替尼的定价、进口、营销、分销和销售推广。

LIBRETTO-431是一项开放标签、随机对照的III期研究,旨在对比塞普替尼单药与培美曲塞+顺铂/卡铂化疗（联合或不联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗）一线治疗RET融合基因阳性且EGFR/ALK阴性的晚期或转移性NSCLC的疗效与安全性。

Loxo@Lilly首席医学官DavidHyman博士表示，“LIBRETTO-431试验旨在解决晚期RET融合阳性NSCLC患者初始治疗中的重要问题，研究结果表明患者在接受塞普替尼治疗后出现具有临床意义的改善，因此塞普替尼应被作为一线标准治疗。此外，及时、全面的基因检测也尤为重要，能够为所有非小细胞肺癌患者初始治疗的决策提供指导。研究结果进一步证实，在初始治疗前应充分了解RET靶点状态（如EGFR、ALK和其他肺癌致癌驱动基因）。我们期待未来与肿瘤学界更详细地分享这些数据。”

而这些数据建立在LIBRETTO-001研究的基础之上，LIBRETTO-001研究是一项评估塞普替尼治疗RET驱动型癌症患者的全球最大规模的临床试验，涵盖16个国家和85个中心，包括剂量递增阶段（第1阶段）和剂量扩展阶段（阶段2）。在这项临床试验中，塞普替尼在RET驱动的多种类型癌症患者中均表现出有临床意义的持久缓解。

LIBRETTO-431研究的完整结果会在即将召开的医学会议上公布，并提交给期刊进行同行评审，同时与卫生当局进行讨论。

关于LIBRETTO-431研究

LIBRETTO-431是一项针对未经治疗的RET融合阳性NSCLC患者的随机III期临床试验。该试验招募了261名晚期或转移性RET融合阳性NSCLC患者，这些患者之前未接受过针对转移性疾病的系统性治疗。纳入试验的患者以2:1的比例随机接受塞普替尼或铂类药物（卡铂或顺铂）+培美曲塞（伴或不伴帕博利珠单抗）作为晚期或转移性RET融合阳性NSCLC的初始治疗。RET融合靶点可以通过当地检测识别。该试验的主要终点是无进展生存期(PFS)，次要终点包括总生存期(OS)、总缓解率(ORR)、缓解持续时间(DoR)和颅内ORR。对于随机分配到对照组的患者，在进展时允许交叉。

关于塞普替尼

塞普替尼（Selpercatinib）是一种同类首创，高选择性和抑制活性的小分子RET抑制剂，具有中枢神经系统（CNS）活性，可抑制多种RET变异。塞普替尼是全球首款获批的高选择性RET抑制剂，通过抑制异常RET激酶的活性而发挥作用。塞普替尼已先后获得美国FDA三项突破性疗法认证和优先审评审批资格，并于2020年5月经美国FDA批准上市（美国商品名Retevmo®），用于治疗转染重排基因（RET）融合阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成年患者，和需要系统性治疗的携带RET突变的晚期或转移性甲状腺髓样癌成人和12岁及以上的儿童患者，以及需要系统性治疗和放射性碘治疗（如适用）难治的RET融合阳性的晚期或转移性甲状腺癌成人和12岁及以上的儿童患者。2022年9月，FDA批准塞普替尼作为首个且唯一不限癌种RET抑制剂，用于RET基因融合的晚期或转移性实体瘤成人患者，同时常规批准该药用于RET融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。