FDA正式发布《群体药代动力学行业指南》

2022年2月，FDA正式发布《群体药代动力学行业指南》，这短短20页的行业指南意味着药物研发的“新常态”已经到来。

该指南是自1999年FDA发布同名指南后的首次正式定案，旨在帮助新药申请（NDAs）和生物制剂许可申请（BLA）的申办方应用群体药代动力学（群体PK）分析。开展PK研究，有助于指导药物研发：通过量身定制的给药剂量，为治疗个体化提供建议。在有的情况下，如果在提交的上市申请中，有充分的群体PK数据和分析，能够减轻上市后要求（PMRs）或者上市后研究承诺（PMCs）的负担。

群体PK分析是通过模型化的方法来定量描述特定研究人群的PK指标浓度、模型参数与生理特征之间的相关性和变异性，即在获得PK参数的群体典型值的同时，可鉴别并量化影响群体PK参数的协变量因素(身体特征、生活习惯、生化指标等)。相较于之前传统的两阶段(先计算PK参数，再统计分析参数和协变量因素相关性)方法， 群体PK研究可有效整合多组研究数据，优化采样设计(密集或稀疏)，同时得到PK参数的群体典型值及其变异，是目前广泛应用的定量分析方法。

基于当前对群体PK方法的研究和认知，指南中列出群体PK研究的两大应用场景：

A．群体PK分析在药物开发中的应用，包括：

1.选择在临床试验中进行测试的剂量方案：群体PK分析可以识别显着影响PK变异性的协变量，并通知给药方案在临床试验中进行测试，以帮助最小化患者的治疗反应的变异性。

2.推导样本量和抽样方案要求，以促进协变量效应的可靠估计：使用群体PK模型进行的模拟可以帮助确定在给定定义的协变量效应大小的情况下获得足够的统计效力来检测显着的协变量所需的亚群中的患者数量。

3.推导暴露指标进行暴露 - 反应分析：群体PK分析可用于推导可用于进行连续ER分析的患者PK暴露指标。

4.儿科研究设计：群体PK分析在儿童中尤其适用，因为与传统PK分析相关的丰富采样相比，它允许使用不频繁（即稀疏）的采样，从而最小化采样的血液总量。由于从儿科患者获得的血液样本数量有限，通常预计儿科研究中的取样窗口比成人研究中的取样窗口更宽。

B．群体PK分析在药物使用说明书中的应用，包括：

1.特定群体：将来自群体PK分析的结果纳入药物产品说明书中以描述一般患者群体或特定群体中的PK特性。

2.药物-药物相互作用（DDI）：使用群体PK分析来评估临床DDI（例如，作为阶段3研究的一部分的嵌套研究（nested studies））。

FDA鼓励申办方使用所有可用数据来支持群体PK模型。重点考虑因素包括：研究对象、协变量、PK取样方案（受试者数量，每个受试者的样本数量和采样时间表）等。

指南的V章节提供了详细的群体PK分析方法学方面的一些指导原则。通过数据初步审查、模型开发、模型验证和模型模拟四个阶段对群体PK数据进行分析。如果将已验证的模型应用于新的目的，则该模型需要进行重新验证。根据模型的不同目的，可以在模拟中添加各种级别的不确定性和随机变异。

群体PK分析的结果可以在临床药物分析部分中呈现，并在适当时在药品说明书的其他部分中进行总结。

申办方向监管机构递交群体PK研究报告时，建议使用VII章节提供的格式和报告内容，以支持其药物的临床药理学计划。群体PK分析可适用于药物开发过程中的多个点，例如在研究性新药申请（IND），NDA或上市后阶段。群体PK分析报告作为重要的申报材料应放在e-CTD模块5.3.3.5，其他辅助资料也应放在模块5的文件夹下。

随着药物研发模式“新常态”的到来，制药/生物制药企业、医疗设备开发商和行业专家应该共同努力，相互沟通，并继续实施适当的机制，以帮助确保药物和设备对患者的安全性和有效性。就制药企业而言，应紧跟行业实践的新浪潮，制定相适应的流程。就行业专家而言，积极和制药企业和监管机构合作，将正确合规的群体PK研究方法在行业内分享和推广。