浅谈对新修订《医疗器械监督管理条例》第53条的理解

新修订的《医疗器械监督管理条例》(以下简称新《条例》)一经发布，便引发了业界的广泛关注。新《条例》第53条规定，对国内尚无同品种产品上市的体外诊断试剂，符合条件的医疗机构根据本单位的临床需要，可以自行研制，在执业医师指导下在本单位内使用。具体管理办法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生主管部门制定。笔者结合长期服务相关LDT企业的经验，谈谈对该条款的理解。

什么是LDT？

LDT，即laboratory developed test，一般是指区别于已经获得注册、可用于大规模商业化流通的体外诊断试剂(in vitro diagnostic，IVD)，仅在实验室内部研发、验证和使用的体外诊断项目。我国业内提及LDT时还可能指代相关的检测服务或相关服务中涉及的体外诊断试剂。

实践中，考虑到临床成本、临床需求等多方面的原因，相关企业可能不会将LDT服务过程中使用到的体外诊断试剂向药监部门进行注册或备案。一种常见的商业LDT业务模式是：由集团内一家研发企业负责试剂、软件研发和数据分析，一家有资质的医学检验实验室独立进行样本检测。研发企业会研发出取样盒、提取试剂盒、检测试剂盒、软件等，其中，研发企业可能将LDT中使用到的取样盒、提取试剂盒等属于一类医疗器械、较容易取得备案的产品先完成医疗器械备案，将该等产品在市面上流通销售；待消费者(从零售渠道或医院)购入并使用取样盒取样寄回样本后，由医学检验实验室完成整个检测过程。而检测过程中使用到的检测试剂和软件(可能属于第二类或第三类医疗器械)很多情况下均未取得医疗器械上市许可。

当前监管实践

如上文所述，LDT模式下涉及的试剂、软件很可能属于医疗器械。根据我国对医疗器械一贯的监管要求，医疗器械均需要经过国家药监部门注册或备案后方可使用，未经备案或注册的医疗器械理论上不得被销售，也不得被医疗机构使用——即使已经失效的2000年版《医疗器械监督管理条例》允许医疗机构根据本单位的临床需要研制医疗器械，并在执业医师指导下在本单位使用，但其前提也是该等医疗器械经过相关药监部门的批准。因此，从医疗器械监管的角度，相关企业集团内部LDT试剂研发企业向医学检验实验室销售未经备案或注册的医疗器械，医学检验实验室使用未经备案或注册的医疗器械提供服务，严格意义上都违反了医疗器械监管的相关要求。

实践中，监管部门也认识到了LDT这一新生事物急迫的临床需求，曾经在不同场合表达过对LDT的关注和期许。如在2020年和2021年，国家药监局和国家卫健委都曾公开答复政协/人大委员或代表的建议，表示将推动在《医疗器械监督管理条例》加入LDT的相关条款。地方层面，上海在《健康上海行动(2019-2030年)》中提出，“建立完善实验室自建检测方法(LDT)的管理要求和技术规范，实施LDT试点……”；深圳在《深圳国际生物谷总体发展规划(2013-2020年)》中提出，“研究借鉴‘实验室自主开发检测方法’(LDTs)等先进国家或地区的监管模式……”。

目前，业内已经有不少LDT业务公司迎来较大的发展乃至已经或即将登陆资本市场。然而，LDT的合法性问题一直是相关企业继续迈大发展步伐的一层桎梏。

需要关注的几个问题

针对新《条例》第53条的规定，笔者认为还需要关注以下几个问题。

何为“国内尚无同品种产品上市”。按照字面理解，该限定可能是指一旦中国市场已经有针对某一预期用途的产品获得备案或注册，则相关企业不能再针对这一预期用途推出相关的LDT产品。笔者认为，这一限制旨在保证企业继续开发和注册IVD产品的积极性，并且确保已经获得上市许可的IVD产品企业的利益。若无该等限制，可能会出现业内企业对标已有的IVD产品上马本公司的LDT项目，影响IVD企业利益的情形，并可能在一定程度上架空现有医疗器械注册监管体制(即企业将没有动力花费时间和金钱推动产品的注册)。

基于这一理解，假设某公司已经就检测人粪样本中的某基因突变用于筛查某疾病的试剂盒获得了上市许可，则其他公司就无法通过LDT模式对外提供同类检测服务。然而，该限制仅考虑了上市品种的有无，但是未提及已经上市品种的供应量或者其性能的问题。如果目前已经有特定的上市品种，但是其供应量很小无法满足需求，或者其性能(如准确度)无法满足需求，是否属于“尚无同品种产品上市”，这些问题都有待进一步阐明。

如何理解“医疗机构自行研制在本单位内使用”。该条尚未阐明是否对医疗机构的类型有限制，小型医疗机构，如诊所、门诊部可能较少自行研制LDT试剂，实践中，除了医院以外，常见的开展LDT业务的医疗机构主要包括医学检验实验室(商业机构多利用这一类型的医疗机构开展LDT业务)。如第1部分所述，不少公司采用研发主体和医疗机构分离的组织架构，这就导致相关的LDT试剂系研发主体而非医疗机构研制，这与“在本单位内”使用的要求似有出入。此外，医疗机构从集团内研发主体采购获取LDT试剂，似乎既不符合“自行研制”和“本单位内使用”的要求，也违反了禁止使用未注册医疗器械的要求。

新规将对这一业务形态带来怎样的影响有待后续观察。

如何体现“执业医师指导”。实践中最常见的“执业医师指导”即由执业医师进行问诊并处方。目前相当多的LDT企业与医院合作，由医院(而非LDT企业的医学检验实验室)的执业医师向患者处方一项检测，具体的检测由LDT企业的医学检验实验室开展，并且向医院/患者反馈检测结果。该条所指的“执业医师”是否仅限进行检测的医疗机构内的执业医师，如是，考虑到现在大多数开展LDT服务的医学检验实验室所配备的执业医师数量不多，该规定可能对现有的LDT企业提出人员配备上的挑战。

什么是“符合条件的医疗机构”。第53条未阐明何为此处的“符合条件”。参考同样用于医药产品的临时使用、在一定程度上有相似之处的海南临床急需进口药品/医疗器械的相关制度，国家可能会对可以开展LDT服务的医疗机构规定相应的准入条件。参考目前LDT企业的监管实践，国家很可能会要求相关医疗机构持有特殊类别的医疗机构执业许可(如须为医学检验实验室或综合医院)，并通过临检中心组织的室间质评。

对业界可能产生的影响

强调IVD业务模式的主流地位。有部分业内人士对于该条对伴随诊断试剂的开发所可能造成的影响进行了较为热烈的讨论。伴随诊断试剂可以理解为一种与药品配套使用的，在用药之前对患者进行测试以确定患者对药物的响应(如疗效如何、是否存在不良反应等)，从而指导用药方案的试剂。因为伴随诊断试剂的临床试验需要就临床检测准确性和伴随诊断用途完成双重验证，其注册流程较长，我们了解到有公司希望通过LDT模式规避注册流程来提供伴随诊断检测服务。有部分人士认为第53条只是对LDT业务的极大松绑，尤其能够就通过LDT模式为靶向治疗药物提供伴随诊断服务带来利好，我们对该观点持保留态度。

考虑到新《条例》生效后LDT仅能在无同品种上市产品的前提下才能开展，实质上是在强调医疗器械注册后方能上市这一监管体制依然处于主流，LDT业务只是对注册流程赶不上临床需求这一实际的一项有限补充。此外，《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》(2020年版)中提到靶向药物须遵循靶点检测后方可使用，而所使用的检测方法(特别是经过伴随诊断验证的方法)应当经过国家药监局批准。据此，我们理解国家对伴随诊断检测的要求是“应当经过国家药监局”批准。落实到试剂上，应当是要求伴随诊断试剂获得上市许可。据此，用LDT模式提供伴随诊断服务可能不符合这一指导原则的要求。

可能推动LDT企业现有LDT试剂的注册流程。此前，LDT企业以其开展的是LDT业务为由不对相关产品进行注册，监管部门也往往对此持默许的态度。新规实施后，这一解释恐将难以获得监管部门认可。相关的LDT企业可能需要先行评估当前已经上市产品与企业自行研发的LDT产品是否属于“同品种”产品，对LDT产品做战略性布局，并考虑是否需要增强企业自身的注册能力、加快推进相关产品的注册流程，以避免第三方的“同品种”产品上市后，将来相关LDT产品被叫停。

可能利好部分LDT企业。针对走在临床需求前沿，相关产品确无同品种上市产品的LDT企业，其可能将迎来一段发展红利期。尽管实践中，各地监管部门可能通过在室间质评或PCR实验室验收证书上加注具体检验项目的方式，间接对企业LDT业务的合法性进行背书，但目前依然有相当多的企业在冲击资本市场时，苦于LDT暧昧的业务合规性问题，在上市过程中踌躇徘徊。新规实施后，LDT企业可能有望说服监管部门基于该规定对其LDT业务模式予以认可。但值得注意的是，如果相关企业还涉及NGS相关业务，甚至有引入外资的计划，则还应当关注国家针对NGS、基因检测、外资准入以及人类遗传和数据安全监管方面的规定。

新《条例》第53条诚然给LDT业务模式带来一定程度上的合法性依据，在这一规定下，具有较强研发和注册能力，专注未满足临床需求的LDT企业，可能终将修得正果；而研发和注册能力薄弱的企业，其受青睐程度则可能下降。无论是投资人、企业还是资本市场相关机构，可能都将对企业LDT产品品种布局的战略性产生更高的关注度，而既仰望星空搞创新，也脚踏实地搞注册的公司，可能将受到新一轮的热捧。