抵御新冠病毒不断演变 “广谱”中和抗体揭示未来疫苗开发方向

针对新冠病毒的中和抗体是治疗以及预防COVID-19的重要手段之一，然而随着多种新冠突变病毒的出现，有些中和抗体的中和效力显著下降。如何应对新冠病毒的不断演化，开发具有“广谱效应”，并且避免病毒逃逸的中和抗体或者新冠疫苗是研究人员需要解决的重要问题。

今日，《自然》杂志以加速文章预览（Accelerated Article Preview）的形式，发表了由Vir Biotechnology公司和多家合作研究机构共同发布的科学论文。研究人员系统性地探索了多种针对新冠病毒刺突蛋白受体结合域（RBD）的中和抗体针对不同类型的冠状病毒的中和能力，发现了一款“广谱”中和抗体，它能够对Sarbe冠状病毒亚属（Sarbecovirus）的广泛病毒种类产生中和效力。研究人员指出，这项研究有望为应对冠状病毒的演变，设计更为“广谱”的中和抗体和疫苗提供洞见。

新冠病毒，SARS病毒和MERS病毒这些在人类中造成疾病的冠状病毒均属于Sarbe冠状病毒亚属。这一病毒学分类群体也包括在蝙蝠等野生动物中存在的大量冠状病毒。在这项研究中，科学家们使用多种不同的Sarbe冠状病毒亚属的病毒株，检测了6种新发现的中和抗体的中和能力。

他们发现了一款名为S2H97的“广谱”中和抗体，这一抗体与刺突蛋白的RBD上一个此前未被发现的隐藏表位相结合，它虽然不直接阻断RBD与人类刺突蛋白受体ACE2的结合，但是导致RBD的构象变化，从而防止刺突蛋白与ACE2的结合。

▲S2H97（浅绿色）和其它中和抗体与刺突蛋白RBD结合的表位（图片来源：参考资料[1]）

这一抗体对多种Sarbe冠状病毒亚属的病毒株保持中和活性。在仓鼠中进行的攻毒实验中，预先给动物注射S2H97，与对照组动物相比，能够将病毒RNA拷贝数目降低超过1万倍。

最后，研究人员检测了受到新冠病毒感染的患者或者新冠疫苗接种者的血清中，是否包含与S2H97结合位点相同的抗体。他们发现，血清中与S2H97竞争结合同一位点的抗体非常少。研究人员在论文中指出，这可能是因为S2H97结合的表位不容易被接触到，引发免疫系统反应的能力不强。然而，鉴于S2H97表现出的“广谱”中和效应，以后基于刺突蛋白的RBD设计的免疫抗原，可以将这一表位暴露出来，从而更有效地激发和S2H97相似的中和抗体。

研究人员在论文中指出，对中和抗体和它们结合的表位的研究有助于指导下一步的抗体和疫苗开发。虽然在筛选候选抗体和疫苗时，体外中和能力的强度经常是首要目标，然而他们的研究显示，这可能会导致筛选出的抗体集中在与ACE2相接触的受体结合基序（RBM）的表位上。与RBM结合的中和抗体虽然具有很高的中和能力，但是它们结合的表位也通常最容易发生突变，导致这些抗体更容易因为新冠病毒突变体的出现而失效。

因此，基于对抗体中和能力“广度”的检测可能发现更为保守的抗原表位，支持开发对免疫逃逸抵抗能力更强的抗体或疫苗，应对未来可能出现的新冠状病毒。

参考资料：

[1] Starr et al., (2021). SARS-CoV-2 RBD antibodies that maximize breadth and resistance to escape. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-021-03807-6