治疗帕金森病 Denali口服疗法早期临床结果发表

当家中老人出现手部颤抖、行动缓慢、步伐杂乱等情形时，请注意！这些可能是长者们罹患帕金森病（Parkinson’s disease）的征兆！帕金森病是一种中枢神经系统慢性退化疾病，通常发生在50-70岁的老年人身上。一些耳熟能详的名字，像是人民作家巴金、拳击手阿里等都曾被诊断患有帕金森病。然而到目前为止，帕金森病仍然无法完全治愈，因此开发出有效治愈帕金森病的疗法是科学家的当务之急。在以往的科研成果指出LRRK2基因的变异与帕金森病有关，以LRRK2为靶点的疗法也在不断开发当中。近日由Denali Therapeutics所主导，靶向LRRK2的小分子药物DNL201在临床前与临床1期和1b期的研究成果发表在《科学》子刊Science Translational Medicine上。研究的积极结果也为帕金森病患者带来新的治疗希望。

DN201是一种选择性、腺苷三磷酸（ATP）竞争性、潜在“first-in-class”的血脑屏障渗透口服小分子药物。DN201靶向LRRK2蛋白，而LRRK2激酶活性增加所导致的溶酶体破坏，则被认为是造成帕金森病的主要原因之一。

此论文的临床前模型实验结果显示，DNL201可以降低LRRK2激酶活性，并且增强在老鼠原代星状胶质细胞与戈谢病（Gaucher disease）患者成纤维细胞内溶酶体的功能。以药理学相关剂量，长期地在食蟹猴（Cynomolgus macaques）身上使用DN201时，也没有观察到不良反应。

论文所发表的临床1期和1b期试验共包含122健康受试者与28位帕金森病患者。无论是在单剂或多剂DNL201给药时，都观察到LRRK2激酶受到抑制且没有不良反应，且皆观察到LRRK2相关通路被影响以及下游溶酶体生物标志物的改变。这些现象显示DNL201在抑制LRRK2激酶上的专一性。此外，研究人员也同时在健康受试者与帕金森患者的脊髓液中发现大量的DNL201，此与DNL201具血脑屏障渗透特性相符合。

这些研究数据支持DNL201借着靶向LRRK2来改善溶酶体功能，因此得以治疗帕金森病的假说。重要的是，所观察到的现象可以在安全、具耐受性的药物剂量下进行。

Denali在日前宣布与渤健（Biogen）合作，即将进行同为LRRK2激酶抑制剂的小分子药物BIIB122（DNL151）治疗帕金森病患的LUMA临床2b期试验。此多中心、随机、双盲、以安慰剂为对照组的临床2b期试验预计将招募640位患有早期帕金森病的患者入组。

参考资料：

[1] Jennings, Danna et al. (2022) Preclinical and clinical evaluation of the LRRK2 inhibitor DNL201 for Parkinson's disease. Science translational medicine 14(648): eabj2658. DOI:10.1126/scitranslmed.abj2658

[2] Denali Therapeutics and Biogen announce initiation of phase 2b study of LRRK2 inhibitor in Parkinson’s disease. Retrieved June 14, 2022 from https://www.denalitherapeutics.com/investors/press-release?id=8866&type=api