有机不对称催化获得2021诺贝尔化学奖

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今年的诺贝尔化学奖授予普朗克研究所的Benjamin List和普林斯顿大学的David MacMillan教授,奖励他们在发明不对称合成有机催化剂的贡献。与传统的过渡金属和酶催化剂不同，两位科学家发明的有机不对称催化剂结构简单、容易操作、可以催化常见有机反应。因为对称版本（或可称非不对称版本，因为对称合成是个简单技术）的反应早就存在，诺奖化学组的负责人说应该有人更早想到这个思路。这是继金属催化不对称合成2001年获得诺奖后，不对称合成技术再次获奖。

药源解析

手性分子由两个性质几乎一模一样的所谓对映体组成，只有在不对称环境中这两个对映体才会有不同性质。生命过程所有手性分子都只有一个对映体，这是一个到现在为止还是个迷的现象。这里面有几个基本问题。生命是高度复杂系统，科学家认为这是分子多样性与功能选择压力经数十亿年精诚合作的结果（神学认为是神所创造）。允许对映体存在是最简单的增加多样性路径，所以天然生物分子的对映体在自然界不存在是个谜。二是最早的手性信息来自哪里。非手性分子可以通过化学反应形成手性分子，但这个过程总是会产生等量对映体、如同你的一举一动你镜子里的镜像会做同样动作。谁打破了这个化学镜子现在有各种假设、但没有大家公认的理论。

更现实的问题是如果手性生物大分子都只有一个对映体，那么调控生物大分子的手性药物通常也需要只有一个对映体。另一个对映体或者活性更低、在消旋混合物中尸位素餐，或者帮倒忙产生毒性、如反应停的例子。早年因为合成和分离技术落后，很多手性药物是以消旋混合物的形式上市，以至于80年代有个叫做Sepracor的企业以把消旋混合物药物分成纯对映体作为技术平台获取新专利。现在极少药物会以消旋体形式上市，这就要求化学家必须选择性合成手性化合物的其中一个对映体（另一个对映体在生物体系的手性环境中会有不同性质），这些技术叫做不对称合成技术。

与地球上最早手性来源难题不同、不对称合成因为自然界已经存在纯对映体，所以只需要能把这些已有手性信息通过化学反应传递到产物中。如果底物已经是纯对映体,在同一分子中新产生手性中心的立体选择性比较容易控制。但这种反应有限,历史上最有名的有机化学家沃德伍德当年对一大类叫做polyketide的天然产物也一筹莫展、说这些结构是“hopelessly complex”。后来有人在底物上临时加上一个人工设计的手性片段、叫手性助剂，令polyketide的不对称合成问题基本解决。但这些技术都会消耗与底物等量的手性片段，效率低下。催化反应是最高效的手性传递机制,如同组装车间可以连续生产大量同样产品。List和MacMillan发明的催化剂比传统催化剂更容易使用，理论上可以令药物生产和发明更容易。但是小分子药物合成极少是药物上市的瓶颈，从这个角度讲对人类社会的贡献有一定局限。

诺贝尔化学奖近些年极少有发给真正化学家的时候，而今年这个获奖工作可以算是硬核有机化学、所以令很多化学家存在感爆棚。这个工作无疑是有机化学的一个重要发明，除了另一位有机催化领域先驱、哈佛大学的Eric Jacobsen被排除在外，在任何其它年头都是不会有太大争议的决定。但今年是个非常特殊的年头，2020年新冠疫苗开发是个帮解除人类痛苦的疗效无可争议，而mRNA的化学修饰是这些产品能及时上市的关键因素。这个工作没有及时获奖令人遗憾。