CAR-T、双抗、基因疗法… 血液疾病这些最新进展你都知道吗？

上周末，美国血液学会（ASH）第63届年会开幕。这是关于血液疾病最新动态的最大型美国医学会议。今天，药明康德内容团队将与读者分享ASH年会上发布的最新进展。

CAR-T细胞疗法将患者无事件生存期延长约4倍

百时美施贵宝（BMS）和吉利德科学（Gilead Sciences）旗下的Kite公司分别展示了各自的CAR-T细胞疗法作为二线疗法，治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者的3期临床试验结果。

BMS的靶向CD19的CAR-T疗法Breyanzi（lisocabtagene maraleucel，liso-cel），在3期临床试验中，与化疗加自体干细胞移植相比，显著改善患者的无事件生存期（EFS）。在中位随访时间为6.2个月时，Breyanzi组中位EFS为10.1个月，标准治疗组为2.3个月（HR：0.349，p<0.0001）。

Kite公司的CAR-T疗法Yescarta（axicabtagene ciloleucel）在3期临床试验中也达到了显著延长EFS的主要终点。在中位随访时间超过两年时，Yescarta组的中位EFS为8.3个月，而标准治疗组这一数值为2.0个月（HR：0.398，p<0.0001）。

这两项出色的临床试验结果意味着，大B细胞淋巴瘤患者有望迎来新的二线治疗选择。

罗氏双特异性抗体让60%滤泡性淋巴瘤患者获得完全缓解

在CAR-T疗法之外，使用双特异性抗体将T细胞招募到癌细胞附近，激活它们攻击癌细胞正在成为一个重要的研发方向。罗氏（Roche）的mosunetuzumab就是这样一款双特异性抗体。它的一端与B细胞表面的CD20抗原结合，另一端与T细胞表面的CD3受体结合，将T细胞募集到B细胞附近，激活T细胞杀死B细胞，从而治疗多种由于B细胞癌变导致的血液癌症。

▲Mosunetuzumab的作用机制（图片来源：罗氏官网）

在ASH年会上，罗氏公布了mosunetuzumab治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者的关键性临床试验结果。试验结果显示，mosunetuzumab在接受过两种以上前期治疗的患者中达到60%的完全缓解率（CR），中位无进展生存期为17.9个月。在获得缓解的患者中，中位缓解持续时间为22.8个月。

安全性方面，最常见的不良事件为细胞因子释放综合征，通常为1-2级。

基于这些积极结果，罗氏已经向欧盟EMA提交初步上市申请，并计划近期向美国FDA递交监管申请。

IDH1抑制剂一线组合疗法延长白血病患者生存期3倍

施维雅（Servier）公司公布了口服选择性IDH1抑制剂Tibsovo（ivosidenib），与阿扎胞苷（azacitidine）联用，一线治疗携带IDH1突变的急性髓系白血病（AML）的3期临床试验结果。试验结果显示，与安慰剂和阿扎胞苷联用相比，Tibsovo和阿扎胞苷的组合显著延长患者的无事件生存期（EFS）（HR=0.33 [95% CI 0.16, 0.69]；P=0.0011）。

此外，Tibsovo和阿扎胞苷的组合还达到了总生存期（OS）和完全缓解率（CR）的次要终点。Tibsovo/阿扎胞苷组中位OS为24.0个月，对照组为7.9个月（HR=0.44，p=0.0005）。Tibsovo/阿扎胞苷组CR为47.2%，对照组为14.9%（p<0.0001）。

赛诺菲（Sanofi）公司宣布，其抗CD38抗体疗法Sarclisa（isatuximab），与来那度胺、硼替佐米和地塞米松三联疗法（简称为RVd疗法）联合使用，在3期临床试验中达到主要终点，与RVd疗法相比，加入Sarclisa显著改善初治多发性骨髓瘤患者达到微小残留病（MRD）阴性的比例。MRD阴性是与患者预后相关的重要临床终点，意味着使用非常灵敏的检测手段无法发现骨髓中存在多发性骨髓瘤细胞。

在接受18周治疗后，Sarclisa组合疗法组中50.1%患者达到MRD阴性，RVd组中这一数值为35.6%（p<0.001）。

一次性基因疗法让91%的β地中海贫血患者不再依赖输血

bluebird bio公司公布了其用于治疗输血依赖性β地中海贫血患者的一次性基因疗法betibeglogene autotemcel（beti-cel）的最新随访结果。这种基因疗法从患者体内分离出造血干细胞，并利用病毒载体引入经过修饰、能行使正常功能的β球蛋白基因。这些造血干细胞会在患者体内源源不断地形成具有正常功能的血红蛋白变体，极大减少患者对输血的需求。在理想情况下，患者甚至不再需要进行输血治疗。

最新试验结果显示，在23名接受评估的患者中，21名无需依赖输血治疗。此外，他们在血红细胞生成和肝脏铁元素水平方面也获得改善。

创新T细胞疗法显著减少同种异体细胞移植疗法副作用

Orca Bio公司公布了其高度精准的T细胞疗法Orca-T的最新临床试验结果。对于许多血液癌症患者来说，从捐献者身上移植造血干细胞是治愈的唯一希望。然而，传统的移植手术往往与癌症复发和移植物抗宿主病（GvHD）等并发症相关。GvHD是由于来自供体的免疫细胞攻击患者的健康细胞，导致器官衰竭甚至死亡。Orca-T是一种精确控制的造血干细胞和T细胞配方，旨在改善这些患者的预后。

来自109名患者的数据显示，接受Orca-T治疗的患者中74%的患者未出现移植物抗宿主病并且疾病无复发。历史数据显示，接受标准治疗的类似患者这一数值为34%（p<0.0001）。

在接受治疗一年后，Orca-T组发生中度或严重移植物抗宿主病的比例为3%，显著低于历史对照（43%，p<0.0005）。

此外，Orca-T的制造工艺能够可靠地在72小时之内完成疗法的制造。

参考资料：

[1] New Studies Highlight How Immunotherapies Are Transforming Care for Blood Cancers. Retrieved December 11, 2021, from https://www.hematology.org/newsroom/press-releases/2021/new-studies-highlight-how-immunotherapies-are-transforming-care-for-blood-cancers

[2] Roche presents pivotal data at ASH 2021 for novel cancer immunotherapy mosunetuzumab. Retrieved December 11, 2021, from https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2021-12-11.htm

[3] Sarclisa® (isatuximab) trial is first Phase 3 study to meet primary endpoint of minimal residual disease negativity in transplant-eligible patients with newly diagnosed multiple myeloma. Retrieved December 11, 2021, from https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2021/2021-12-11-14-30-00-2350297

[4] Yescarta® CAR T-Cell Therapy Quadruples Median Event-Free Survival Duration Over Standard of Care in Second-Line Relapsed or Refractory Large B-Cell Lymphoma. Retrieved December 11, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20211211005047/en

[5] Bristol Myers Squibb’s Breyanzi (lisocabtagene maraleucel) Significantly Improves Outcomes, Showing Superiority Over 20-Year Standard of Care in Second-Line Relapsed or Refractory Large B-cell Lymphoma based on TRANSFORM Study Results. Retrieved December 11, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20211211005007/en

[6] Phase 3 Data Demonstrate TIBSOVO® (ivosidenib tablets) in Combination with Azacitidine Significantly Improves Event-Free Survival and Overall Survival in Patients with Previously Untreated IDH1-mutated Acute Myeloid Leukemia. Retrieved December 11, 2021, from https://www.prnewswire.com/news-releases/phase-3-data-demonstrate-tibsovo-ivosidenib-tablets-in-combination-with-azacitidine-significantly-improves-event-free-survival-and-overall-survival-in-patients-with-previously-untreated-idh1-mutated-acute-myeloid-leukemia-301442546.html

[7] Positive Clinical Results from More than 100 Patients Treated with Orca Bio’s Lead Investigational High Precision Cell Therapy Presented at 63rd ASH Annual Meeting. Retrieved December 11, 2021, from https://orcabio.com/2021-12-11/

[8] New Data at ASH21, Published in NEJM Further Demonstrate beti-cel as a Potentially Curative One-Time Gene Therapy for β-thalassemia Patients Who Require Regular Transfusions Through Achievement of Durable TI and Normal or Near-Normal Adult Hb Levels. Retrieved December 11, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20211211005058/en