华西医院：发现循环肿瘤细胞免疫逃逸新机制

2023年1月26日，四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室石虎兵教授团队联合四川大学华西医院马学磊副教授在《Cancer Cell》期刊发表了研究论文，研究发现了循环肿瘤细胞与自然杀伤细胞之间新的免疫检查点分子对，阐明了CTCs逃避宿主免疫监视的新机制，提出靶向免疫检查点抑制肿瘤转移的治疗策略。

研究背景

免疫检查点阻断疗法的基本原理是基于免疫细胞T细胞的激活机制。程序性死亡受体表达在T细胞表面，其配体表达在肿瘤细胞和髓源性抑制细胞表面。程序性死亡受体与其配体结合可使T细胞衰竭而无法正常杀伤肿瘤细胞，肿瘤细胞便可逃脱宿主的免疫监视。因此，程序性死亡受体及其配体被称为“免疫检查点”。基于程序性死亡受体及其配体的免疫检查点阻断疗法通过抑制二者的结合，从而提高宿主免疫系统对肿瘤细胞的攻击性。

免疫检查点阻断疗法已经彻底改变了多种癌症的治疗模式。目前，实体肿瘤原发或转移灶肿瘤微环境中肿瘤细胞与不同类型的免疫细胞之间的免疫检查点分子已经得到了广泛的研究。

血液循环是肿瘤细胞从原发灶向远端转移的主要途径，研究CTCs与血液中免疫细胞之间的相互作用可能提供一种通过激活宿主免疫系统来阻断转移的策略。然而，目前关于CTCs在血液中如何逃脱宿主免疫监视的机制尚不清楚，也缺乏有效的抑制CTCs转移扩散的治疗方案。

研究过程

为了研究CTCs的转移机制，四川大学华西医院研究团队以胰腺导管癌（PDAC）肝转移为模型，利用单细胞转录组测序技术刻画了PDAC原发灶肿瘤、CTCs和肝转移灶肿瘤微环境的转录普特征，分析了原发灶肿瘤细胞、CTCs和转移灶肿瘤细胞与免疫细胞间的相互作用，鉴定出CTCs与NK细胞间特异性的免疫检查点分子对。

此外研究人员通过体内外实验，证明了利用anti-NKG2A的阻断抗体或者shHLA-E阻断该免疫检查点分子对的结合可有效的抑制肿瘤转移。进一步的分子机制研究发现，血小板来源RGS18通过AKT-GSK3β-CREB信号通路驱动CTCs中HLA-E的表达上调。该研究发现CTCs可以内吞血小板，并获得RGS18基因，从而帮助CTCs逃避NK细胞的免疫监视。这一发现颠覆了以往人们认为血小板黏附在CTC表面保护CTCs的认知，为研究血小板促进肿瘤转移提供了新的思路。

研究结果

总之，研究发现血液循环、原发灶和转移灶肿瘤微环境中肿瘤细胞与免疫细胞间的相互作用显著不同。此外，研究还证实了阻断免疫检查点HLA-E:CD94-NKG2A可抑制肿瘤转移，为治疗肿瘤转移提供了新的靶点。

参考资料：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(23)00001-6?rss=yes