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新冠疫情目前已进入“乙类乙管”常态化防控阶段，但新冠病毒仍在不断变异、重组，并没有消失。我国去年底经历了一轮大范围的感染，今年在“五一”期间人口重新流动之后，进入了第二轮大范围感染，虽然没有第一轮那么严重，但有不少人出现了“二阳”。关于病毒及感染的许多基础科学问题迄今尚未得到彻底的认识，这也影响了为下一波大流行做准备的疫苗和药物的进一步研发。
为给青年科研人员提供展示平台，促进不同研究单位、机构的学术交流，努力营造多元、繁荣的创新氛围，在上海市科协指导下，由上海市生物化学与分子生物学学会等联合主办的“从新冠病毒疫苗研发到新发再发传染病的防治”研讨会，于6月23日在科学会堂举行。
研讨会从新冠病毒突变株受体、抗体、双抗等基础研究和临床实践等角度进行交流讨论，旨在推动对变异毒株研判、病毒感染及致病的机制、机体免疫反应等方面的研究，为下一步防治策略的制定提供科学依据。本次活动也是上海市科协“青年科技论坛”与上海市生物化学与分子生物学学会“First Talk”青年讲坛首次合作，邀请新近在知名科技期刊上发布了研究成果的青年科技论文作者做专题报告。市科协党组成员、副主席陈馨出席论坛并致辞，上海市生物化学与分子生物学学会副理事长兼秘书长，中科院分子细胞科学卓越创新中心研究员陈剑峰主持本次论坛。
国科大杭州高等研究院博士后黄梦汶、上海市重大传染病和生物安全研究院和复旦大学的青年研究员孙晓玉、中科院分子细胞科学卓越创新中心博士研究生洪琴、复旦大学基础医学院博士研究生李澄等分别结合已发表于《CELL》《NATURE》等期刊的研究成果，就“淋巴细胞整合素作为SARS-CoV-2新型受体调控T细胞免疫应答”“新冠病毒免疫逃逸机制及广谱中和抗体的开发”“新冠病毒Omicron突变株受体识别和抗体中和的分子机制研究”“可雾化吸入的广谱抗新冠病毒全人源纳米双抗的开发”等主题作了专题报告。
上海市生物化学与分子生物学学会理事长、上海交通大学基础医学院院长程金科教授，复旦大学基础医学院教授、病原微生物研究所姜世勃所长，上海市免疫学研究所科研副所长李斌研究员，复旦大学基础医学院副院长陆路研究员，中科院分子细胞科学卓越创新中心孟飞龙研究员，复旦大学基础医学院应天雷教授等相关成果所在课题组PI及研究单位专家从各自的研究方向，就利用分子生物学、细胞生物学、免疫学、生物信息学和结构生物学等方法进一步探索以新型冠状病毒为代表的人致病性冠状病毒的感染机制、免疫应答机制及致病机制、揭示病毒全周期共性靶点等研究进行了圆桌讨论。
“大疫不过3年”是因为免疫系统让我们感到如此，而非病毒消失
国家传染病医学中心主任、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏教授在题为《传染病大流行应对的临床需求与科学基础》的主旨演讲中，就如何看待“长新冠”症状、科技界应如何应对未来的新型传染病、青年科技人员该如何对待短期收获与长期目标等话题进行了报告，并与嘉宾和听众进行了互动。
张文宏介绍，奥密克戎家族的R0值（即在没有干预的情况下，在一个全部是易感人群的环境中，平均一名患者可以传染的人数）高达20—22。在奥密克戎诞生前，人类历史上出现的传播力最强的病毒是麻疹，其R0值是18。奥密克戎如此之高的R0值，可能表示它已达到病毒进化的极限。“我们看到病毒最近每一次突破，都在奥密克戎家族里面，很难再突破出去了，毕竟碳基生命病毒传播的R0值是有限的。只要病毒属于奥密克戎家族，就会有交叉免疫，疫苗就能发生一定的作用。这也是为什么去年年底非常大的一波病毒流行时，我就说：等这波过了，疫情基本上就差不多了。”
去年底今年初新冠病毒在我国大流行期间，据估计有80%以上的人口被感染，由此产生交叉免疫，构筑起了免疫屏障。当时，张文宏预测，今年5到6月，将出现第二波疫情。他在此次会议上解释说，这个推测是基于新冠病毒抗体的衰减期基本在4—6个月，对应就是今年五六月份时，人群中的免疫屏障开始降低。他与中科院分子细胞科学卓越创新中心的孟飞龙等科研人员在合作研究中发现，感染新冠的人群在抗体水平降到很低后，体内仍存在记忆T细胞和记忆B细胞。当新冠病毒再次入侵，这两类存在时间可长达1年左右的细胞会凭借“记忆力”与病毒展开斗争，这也是为何在第二波疫情中，大多数人“二阳”的症状比“初阳”轻。孟飞龙研究员补充说，特别强的B细胞在人的骨髓里可存活很长时间，如天花疫苗打出来的B细胞，可以在二三十年里一直分泌抗体保护人群。但是接种新冠疫苗后产生的B细胞，进入这样长寿细胞系的可能性特别低。
“这些背后其实是临床医生和科学家非常深入的合作，而且有论文作为支撑。没有与基础科学研究者的充分合作，就难以进行科学的判断，出错的概率大。但如果有了扎实的研究基础，一切就会变得简单了。”张文宏医生由此呼吁青年科学家不要仅盯着SCI论文，“你如果盯着SCI论文，你的人生就只剩下这篇论文，就不会去注意别的事物了。我希望大家能够多回答临床问题，回答病毒背后的Science。”他指出，之前人们之所以说“大疫不过3年”，是因为作为病毒宿主的我们，自身的免疫系统让我们感到如此，但病毒其实在环境中一直可以检测到。
基础科研人员坚持在擅长的领域做一流工作胜于追热点
据悉，由张文宏医生带领的团队近日在国际学术期刊上发表的一篇论文，公布了中国数万“长新冠”感染者一年以上的观察数据。研究显示，“长新冠”作为变化中的症状，大多数会随着时间推移而消失，而且在不同的人身上有着非常强烈的异质性，即：病因不明确，发病机制各有不同。有些人说自己的“长新冠”症状比较严重，但是检查后发现，没有临床指标与症状对应。张文宏认为目前尚未对“长新冠”形成统一的科学概念，也尚未找到其统一的标志性特征。因此，他建议从事基础研究的青年科研人员不要急于追踪热点，而应继续坚持在自己擅长的领域做一流的工作。对“长新冠”的研究，不如“先让子弹再飞一会儿”，等到“长新冠”成为一种确定的疾病类型或免疫学现象时，再去研究，可能把握会更大一点。
“一般说来，特别是青年科研人员，去研究一个异质性很强的疾病是不太合适的，因为你能投入其中的时间太短了，眼下的主要任务是研究一个确定的科学问题，拿到成绩，做好科研训练，除非这个异质性的疾病严重到需要全社会为之进行攻关。”张文宏务实、诚恳地向青年科学家们表达了自己的建议。
“大家今天谈新冠，会略微感觉到心里有点不舒服。因为今天大家在讨论新冠的时候，新冠已经要过去了。大家感到自己所研究的课题被逃逸掉了，自己研发新的疫苗还没来得及拿出来使用，自己研发的药物现在药厂也不需要了。那么，我们今天真正要讨论的是什么呢？新冠给我们带来了什么样的科学提示？下一轮疫情如果来临，我们是不是还是像这次这样应对？科学家应该在其中扮演什么样的角色呢？”张文宏直言，如果只是让疫情过去，而什么收获都没有从中得到，是很不够的。“年轻科学家目前主要是在积累阶段，因为很难知道科学的进展会确定地在什么时候出现。”
他举例说，在整个传染病的历史中，像巴斯德和科赫这样伟大的科学家，都从来不知道自己所做的工作会产生一个大的进展。巴斯德早年并不是生物学家，只是在他生日的时候，家境比较富有的女朋友的父亲送给了他一个显微镜，巴斯德拿着那个显微镜东看西看，觉得微生物的世界更加有意思，于是一头扎进去，成为了日后著名的生物学家。之后，他通过自己非常粗浅的认识，认为所有的感染都与细菌感染有关，就做了曲颈瓶实验，后来又发明了巴斯德消毒法，还制造了狂犬疫苗。但19世纪下半叶，当巴斯德做出狂犬疫苗的时候，人们甚至连病毒是什么都还不知道。
类似的，科赫发现结核杆菌也是偶然，而他一辈子想找的疫苗，始终没有找到。包括世界上第一个把4万年前的尼安德特人和丹尼索瓦人的基因全部恢复了的诺奖得主帕博，HBV和HCV的发现者、我国著名的免疫科学家赵国屏院士等，以及辉瑞治疗新冠的小分子药物paxlovid的研制成功，都不是因为研究者一开始就完全清楚要做什么，而是靠他们长期在自己的领域里做着很好的研究和积累。
“如果你一直在努力，有很多机会可能自然会跳出来的。但是不要太在意是不是能够为我们国家一下子解决一个问题，其实这是未必的，很多东西需要长期的积累。相信只要我们一直在聚合领域、关键蛋白酶、抑制剂、综合抗体、病毒特异性、CAR-T治疗、宿主导向抗菌药物的研发、核酸疫苗、病毒载体疫苗等领域坚持做研究，未来当国家有需要的时候，相应的产品就能够出来。”张文宏鼓励现场的青年科学家深刻体会达尔文提出的3个“W”，即：“will”（强烈的意愿）”“work”（持续不断的工作）和wait”（等待）。但他指出，像当年爱因斯坦坐在伯尔尼专利局的办公椅上，望着窗外那堵墙就能构想出光子力学、相对论的时代已经过去了，今天的青年科技工作者需要主动将自己的研究成果与各相关方去进行沟通，“守株待兔”式的等待已经行不通了。
为凝聚有关力量共同应对下一场传染病大流行，张文宏指出，一场大流行传染病的准备平台应具备3个组成部分，一是微生物监测与传染病信息监控，二是不明原因病原的快速监测与检测技术，三是大流行抗体与小分子药物储备平台技术。他建议“平战结合”，之前为了应对新冠大流行而研发出来的技术，如果可行，应尽早地实现落地应用。据介绍，国家传染病医学中心已建立了一个强大、出色、可以最快速地与国际对接、实现技术落地的一个临床研究网络，正是服务于业内的这一需求。
防止病毒重组，准备通用流感疫苗和H5特异性疫苗
在RNA病毒这么快突变的前提下，是否还要开发广谱的抗冠状病毒疫苗或药物？
姜世勃教授呼吁科学界加紧研发高效、广谱的抗冠状病毒疫苗，这也是他本人从2015年起日益强烈的心愿。那年，MERS-CoV（中东呼吸综合征冠状病毒）传播到韩国，造成了短期内100多人感染，后来又传到了中国。自那时候起，姜世勃就认为世界上第一场“X疾病”很可能是由冠状病毒引起，且开始四处发文呼吁研发高效、广谱的抗冠状病毒疫苗作为准备。
姜世勃教授强调，即使这轮新冠疫情已经结束了，奥密克戎毒株和MERS-CoV重组的可能性仍然令人担忧。因为已经在中东地区发现许多艾滋病感染者同时感染MERS冠状病毒和奥密克戎，如果这两者发生重组，新变种（不是变异株）有可能兼具SARS-CoV-3的高传播力和MERS-CoV-2的高病死率（达35%），造成一场世界大灾难。同时，由于奥密克戎的中和表型特殊，姜世勃团队特别提出了“B+1”的免疫策略。其中，“B”指广谱疫苗，“1”则是针对广谱疫苗失效的病毒株。他们认为未来有必要继续将这项免疫研究开展下去。
对此，张文宏医生表示认同，并补充说：“截至目前，新冠病毒的变异都是RBD区域（病毒受体结合域）的基因漂移，还没有出现病毒基因组杂交，这是很幸运的。我们要做好病毒基因组的研究监测工作。”
姜世勃教授做了一辈子多肽，对多肽情有独钟，业内人称“姜肽公”。20世纪90年代初，他所在的团队发现了第一个抗艾滋病的多肽药物；他本人则于2016年发现了一个叫EK1的通用冠状病毒多肽，包括动物和人的冠状病毒对它都非常敏感，迄今还未发现它对哪个冠状病毒是无效的。
“在新冠之前，我们就找了很多大公司，希望能够把这个药物开发出来，但是没有一家公司感兴趣，大家都说：‘你有抗体拿来，我们感兴趣；这个多肽，我们不感兴趣’，反正对多肽的印象就是很差。”姜世勃说。但是他和团队经过研究发现，在抗新发突发传染病领域，多肽具有很多优势。其一，它的靶点非常保守，迄今还没有发现多肽对于哪个冠状病毒没有效果的；其二，从生产成本来说，抗体远远比多肽高，多肽很容易合成；其三，从保存和运输角度来说，多肽可以用常温保存，但抗体一定要在低温冷冻的条件下才能运输；其四，多肽可以使用雾化吸入，抗体现在仅纳米抗体可以实现。
多肽的缺点是半衰期非常短，不如抗体，这也是大家过去对它的印象不佳的原因。但是现在，半衰期短也不是一个决定性因素了，因为即使一天多用几次，能够救病人生命的话，病人也可以接受。抗体另外还有一个缺点是可能会诱导ADE效应，但是多肽就没有。
此外，姜世勃教授呼吁赶紧研发通用流感疫苗和H5特异性疫苗，以防止H5N1、H5N6、H5N8等H5型病毒的流行。H5N1自1997年在香港被发现后，对人的感染率长期非常低，主要在禽类中传播。但近几年，H5N1突然变得能够感染哺乳动物。欧洲去年扑杀了5万多只雪貂就是因为H5N1对人的感染率明显增加。今年年初，《Nature》和《Science》都在预警H5N1很可能是造成下一次流行的病毒，它的致死率非常高。因此，姜世勃教授认为现在迫切需要准备好通用流感疫苗和H5特异性疫苗。
