创新蛋白降解疗法首获人体概念验证 可降低靶点蛋白水平90%

今日，Kymera Therapeutics公司宣布，其在研口服小分子蛋白降解药物KT-474，在1期临床试验的单次剂量递增（SAD）部分中获得积极中期结果。这是KT-474首次在健康志愿者中进行的随机、含安慰剂对照的研究中获得靶向蛋白降解的概念验证。剂量为300 mg的单剂KT-474能够将靶点IRAK4蛋白的水平降低90%，而且检测的所有剂量均可将IRAK4的降解维持至少6天。

同时Kymera公司宣布，KT-474的1期临床试验的多次剂量递增（MAD）部分获FDA放行。

IRAK4是Toll样受体（TLRs）和IL-1受体介导的炎症发生中的关键性蛋白。这些信号通路的异常是多种炎症性疾病的潜在机制，包括类风湿性关节炎、特应性皮炎、化脓性汗腺炎（Hidradenitis Suppurativa）等等。

KT-474是Kymera公司开发的潜在“first-in-class”IRAK4口服蛋白降解剂。它通过与IRAK4结合，募集E3泛素连接酶给IRAK4“打上”泛素的“标签”。这些“标签”会指引IRAK4蛋白被细胞的“垃圾回收系统”蛋白酶体降解，从而阻断IRAK4介导的信号传导。

与靶向激活TLRs和IL-1受体的细胞因子的抗体疗法相比，靶向IRAK4能够同时阻断多种炎性细胞因子的信号通路。而且，KT-474通过降解IRAK4，还能阻断它作为结构蛋白介导的信号传导，达到IRAK4激酶抑制剂达不到的作用。

▲降解IRAK4能够更有效地阻断TLRs/IL-1受体介导的信号通路（图片来源：参考资料[2]）

在这项临床试验的SAD部分，健康志愿者口服一次安慰剂或不同剂量的KT-474 。试验结果显示，KT-474能够导致剂量和时间依赖性IRAK4的降解，IRAK4水平的下降最早在给药后8个小时就可以观察到，在48-72小时后水平下降达到峰值，并且能够维持至少6天。

▲单剂KT-474快速、持久降低IRAK4水平（图片来源：参考资料[2]）

在服用单次300 mg剂量KT-474的队列中，与基线相比，48小时后中位IRAK4水平与基线相比降低90%，安慰剂组升高16%（p<0.0001）。IRAK4水平最多可减少94%。

注：图文有删减

参考资料：

[1] Kymera Therapeutics Announces Positive Interim Results from Single Ascending Dose Phase 1 Trial of KT-474 Demonstrating Degrader Proof-of-Mechanism. Retrieved June 28, 2021, from https://www.globenewswire.com/news-release/2021/06/28/2253669/0/en/Kymera-Therapeutics-Announces-Positive-Interim-Results-from-Single-Ascending-Dose-Phase-1-Trial-of-KT-474-Demonstrating-Degrader-Proof-of-Mechanism.html

[2] KT-474 Phase 1 Update Call Presentation. Retrieved June 28, 2021, from https://investors.kymeratx.com/static-files/92e91bd9-58ca-4cfb-8a12-276efc587baf