新研究突破：5种噬菌体联合制剂，精准对抗超级耐药细菌

在全球耐药性细菌感染危机日益严峻的背景下，澳大利亚研究团队近期取得重要突破——他们设计出由5种噬菌体组成的复合制剂疗法“Entelli-02”，可精准靶向对抗阴沟肠杆菌复合群这一“超级耐药细菌”。该成果发表于新一期英国《自然-微生物学》杂志，为临床抗击难治性细菌感染提供了全新的精准医疗方案，也为噬菌体疗法的规模化应用开辟了新路径。

噬菌体：对抗细菌的“天然克星”

噬菌体是一类专门侵袭细菌的病毒，其独特之处在于能精准识别并裂解特定种类的细菌，却对人体细胞和其他有益微生物无伤害，因此被科学家视为对抗耐药细菌的“天然武器”。与传统抗生素“无差别攻击”不同，噬菌体的靶向性可避免破坏人体肠道菌群平衡，减少二重感染等副作用，这一特性使其在耐药菌治疗领域备受关注。

此次研究针对的阴沟肠杆菌复合群，是临床公认的“超级耐药细菌”代表之一。这类细菌对碳青霉烯类等多种“最后防线”抗生素均产生耐药性，常见于医院内感染，尤其易侵袭免疫功能低下的患者，可引发肺炎、尿路感染、败血症等严重疾病。据统计，2019年全球因阴沟肠杆菌复合群感染导致的死亡病例已超过20万例，其耐药性问题已成为威胁公共卫生安全的重要挑战。

Entelli-02疗法：从3种到5种的迭代突破

澳大利亚莫纳什大学等机构的研究团队，历经数年攻关开发出Entelli-02疗法。研究初期，团队筛选出3种对阴沟肠杆菌具有裂解活性的天然噬菌体，但在测试中发现，部分细菌菌株可通过基因突变逃避噬菌体攻击，导致治疗效果受限。

为解决这一问题，团队启动迭代优化：一方面通过基因改造技术，编辑噬菌体的受体识别基因，扩大其对不同阴沟肠杆菌菌株的“宿主范围”，让单一噬菌体能识别更多耐药菌株；另一方面，通过高通量筛选从土壤、污水等自然环境中分离的数千株噬菌体，最终新增两种具有互补裂解活性的噬菌体——它们能针对前3种噬菌体无法覆盖的耐药菌株发挥作用，且可增强整体制剂的杀菌效率。

最终确定的5种噬菌体复合制剂，经实验室验证可有效杀灭临床分离的90%以上阴沟肠杆菌耐药菌株。在动物实验中，感染阴沟肠杆菌的小鼠接受Entelli-02治疗后，体内细菌载量在48小时内降低超过99%，且未观察到明显毒副作用，其疗效和安全性均得到初步证实。

临床转化：从实验室走向“同情用药”

目前，Entelli-02已在莫纳什大学当地的GMP（药品生产质量管理规范）车间完成治疗级标准生产，制剂的纯度、稳定性及安全性均符合临床使用要求。鉴于全球范围内阴沟肠杆菌复合群感染患者缺乏有效治疗手段，该制剂已获批基于“同情用药”原则在部分医院内紧急使用。

“同情用药”是国际通行的特殊用药机制，主要针对患有严重或危及生命疾病的患者——在已尝试所有现有标准治疗方案均无效或不耐受的情况下，可使用尚未完成全部临床试验、但已显示出潜在疗效的在研药物。研究团队表示，此次“同情用药”不仅能为急需治疗的患者提供新希望，更能收集真实临床环境中的用药数据，包括不同患者的剂量耐受性、疗效差异及长期安全性，为后续开展大规模临床试验、推动疗法正式获批奠定基础。

未来，团队计划进一步扩大“同情用药”的覆盖范围，并启动多中心临床试验，验证Entelli-02在不同地区、不同医疗机构中的疗效一致性。同时，他们还在探索将该复合制剂与低剂量抗生素联合使用，利用噬菌体破坏细菌的耐药性屏障，恢复抗生素对耐药菌的敏感性，形成“1+1>2”的协同治疗效果。

噬菌体疗法的未来展望

Entelli-02的研发成功，为噬菌体疗法在耐药菌治疗领域的应用提供了重要参考。与传统抗生素相比，噬菌体疗法具有靶向性强、不易引发新耐药性、副作用小等优势，尤其适合用于解决“最后防线”抗生素失效后的临床需求。

不过，噬菌体疗法的大规模推广仍面临挑战：一是噬菌体的宿主特异性强，一种制剂往往仅针对一种或一类细菌，需针对不同耐药菌开发专属制剂；二是噬菌体的生产和质量控制难度较大，自然分离的噬菌体需经过严格的纯化和基因安全性评估。此次Entelli-02的研发过程，包括基因改造、高通量筛选、标准化生产等技术，为解决这些问题提供了可复制的技术路径，有望推动噬菌体疗法向更广泛的耐药菌治疗领域拓展。