正大天晴「CDK2/4/6抑制剂」研发设计策略首次公开

近日，正大天晴和药明康德团队在Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters杂志上首次公开新型CDK2/4/6抑制剂——TQB3616（库莫西利，Culmerciclib）分子设计的思路和研发历程。

小分子CDK4/6抑制剂（Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib）先后获批用于转移性乳腺癌治疗，其中Abemaciclib在临床上的不良反应较小，归因于其对CDK4激酶的抑制活性优于对CDK6的抑制。因此，研究团队致力于发现偏向抑制CDK4激酶并对CDK2和CDK6具有一定抑制活性的嘧啶-吲唑分子，TQB3616是此类小分子中经SAR筛选获得的优选分子。研究发现，对比Palbociclib和Abemaciclib，TQB3616展现了对CDK2、CDK4、CDK6激酶具有不同程度的抑制效果，并且对CDK4激酶具有较高的抑制能力[1]。肿瘤细胞增殖抑制情况以及多个小鼠移植瘤模型研究结果均验证其具有抗肿瘤活性。此外，研究结果显示[1]，与Abemaciclib相比，TQB3616对CDK2的抑制作用进一步提升，其增强的CDK2和CDK4抑制活性可能有助于在临床上克服目前CDK4/6抑制剂的耐药性问题。

TQB3616凭借其临床前研究数据表现，2019年开始在中国首次开展一期临床研究，其联合氟维司群治疗HR+/HER-乳腺癌的多项三期临床试验(NCT05375461、NCT05365178)均已完成入组，试验结果将会很快揭晓。术后辅助治疗三期临床研究正在全国招募患者（NCT05780567）。

TQB3616作为一款活性和选择性优化的新型CDK2/4/6抑制剂，将为HR+/HER-晚期乳腺癌患者带来一种新的治疗选择。期待TQB3616能够早日上市，惠及更多乳腺癌患者。

参考文献：

1. Xu Z, Liu Y, Song B, et al. Discovery and preclinical evaluations of TQB3616, a novel CDK4-biased inhibitor[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2024: 129769.