应激反应驱动非小细胞肺癌进展机制揭示

日前从南京医科大学第三附属医院（常州市第二人民医院）获悉，该医院呼吸与危重症医学科教授张倩团队揭示了细胞色素P450家族CYP1A1蛋白A-to-I RNA编辑通过抑制胞内氧化应激反应驱动非小细胞肺癌进展的新机制。相关成果近日在线发表在国际期刊《细胞与分子生物学快报》上。

团队成员、上海交通大学生命科学技术学院博士后吴言介绍，科研团队首先通过Sanger测序发现非小细胞肺癌患者样本中CYP1A1基因第4885位的A-to-I RNA编辑比例显著增加，从而导致CYP1A1蛋白第462位由异亮氨酸（I）转变为缬氨酸（V）。进一步研究发现，ADAR1（一种RNA编辑酶）能够特异性调控该编辑位点的编辑比例。研究团队利用CRISPR-Cas9定点编辑技术将CYP1A1第4885位A转变为G，体内外验证表明编辑后的CYP1A1能够增强非小细胞肺癌细胞的增殖与侵袭能力。

“我们通过转录组结合细胞实验表明与野生型CYP1A1相比，编辑后的CYP1A1通过PI3K/Akt途径依赖性激活诱导血红素加氧酶-1（HO-1）的表达，导致其与CYP1A1的相互作用增强。”张倩说，团队进一步利用蛋白质组学、Co-IP与免疫荧光等实验表明大量的HO-1易位至细胞核中以抵抗非小细胞肺癌细胞的氧化应激，从而加快肿瘤进展。

“该研究揭示了CYP1A1的I462V A-to-I RNA编辑事件通过抑制氧化应激驱动肺癌发生的新机制，并提示CYP1A1-HO-1-PI3K/Akt轴可能是非小细胞肺癌的潜在治疗靶点，将为未来非小细胞肺癌的治疗干预提供新的潜在靶点。”团队成员、南京医科大学常州医学中心博士生王志鹏表示。