国家啮齿类实验动物资源库构建登革热小鼠模型并初步揭示感染分子机制

2025年7月，中检院（国家啮齿类实验动物资源库）在学术期刊《Emerging Microbes & Infections》发表题为“A Novel Immunocompetent Transgenic Mouse Model of DHF Reveals Syk-mediated Th2-Polarized Cytokine Storm as A Key Driver Of Vascular Leakage”的研究论文。该研究自主建立了免疫功能正常、表达人源hTim4分子的登革病毒（DENV）易感基因修饰小鼠（简称hTim4小鼠），并初步揭示了DENV-2感染引发登革出血热（DHF）的分子机制。

据世界卫生组织（WHO）统计，全球每年登革病毒感染病例达3.9亿例，其中约1.3亿感染者出现发热、出血等临床症状，区域性流行态势持续升级。因其疫情扩散速度和重症率攀升，WHO与《Nature》杂志曾同步发布预警，将DENV列为可能具备引发大流行的潜在重要病原体。由于缺乏合适的感染/疾病动物模型，DHF的致病机制研究以及疫苗研发均存在困难。

本研究克服hTim4表达致死难题，优化筛选出能稳定遗传的基因修饰小鼠种系。研究结果表明，hTim4小鼠对DENV易感，人工感染50 PFU的DENV-2后，其病毒血症可维持至感染后第9天，病毒载量峰值≥ 10^6.5 copies/mL。感染动物的临床症状表现为弓背、流泪、行动迟缓、麻痹、震颤等，病理表现与临床登革脑炎症状类似；除神经系统症状外，还表现出较典型的DHF症状，心、肺、肝、脾和肠等器官呈系统性出血，免疫组织化学和免疫荧光实验证明出血系毛细血管渗漏所致。随着DHF的进展，hTim4小鼠后期毛细血管灌注压降低（< 90 mmHg），血小板PLT下降，血清细胞因子检测发现呈Th2偏好，与临床登革热患者血清细胞因子偏好一致。通过对肠道组织的单细胞及空间转录组测序，首次揭示Syk蛋白介导了Th2极化，推测Syk介导的细胞因子风暴是血管渗漏导致多器官出血、诱发DHF的核心致病机制，有望建立围绕Syk靶点的DHF新型治疗策略。

与常见AG129基因敲除小鼠模型不同，hTim4小鼠免疫系统正常、能诱导产生中和抗体，故该模型有望为我国登革疫苗的研发提供一种新型体内效力评价工具。

该研究项目获得国家重点研发计划的立项支持。