研究揭示：外泌体来源的miRNAs在儿童髓母细胞瘤中的调控新机制

髓母细胞瘤是儿童最常见的颅脑恶性胚胎性肿瘤，世界范围的发病率为每年5.07-6.8/10万人，是引起儿童肿瘤相关死亡的首要原因。目前针对髓母细胞瘤的治疗是一种联合治疗的策略，手术为主，综合放疗以及化疗、靶向药物治疗等作为辅助治疗。髓母细胞瘤的发病机理极其复杂，涉及表观遗传学、胚胎发育学等多个方面，目前尚未完全明确，导致总体治疗效果并不是非常理想。近几年，关于肿瘤与微环境之间的生物信息交流逐渐成为肿瘤学研究的热点，肿瘤微环境的变化很大程度上影响了肿瘤的进展，同样影响了肿瘤的侵袭性、转移以及其他一些恶性生物学行为等，外泌体作为细胞间交流的重要媒介，逐渐进入到肿瘤学家的视野并引起重视。外泌体可携带核酸分子、蛋白质及脂类分子等生物活性分子，通过自分泌或者旁分泌的方式作用于靶细胞，参与细胞间信号传导、抗原呈递、细胞代谢以及免疫反应应答等过程，不仅在正常生理过程中发挥作用，同时在炎症、心血管疾病、神经退行性病变以及肿瘤等发生发展过程中均扮演了重要的角色。

近日，我院周玉峰课题组和复旦大学附属儿科医院神经外科李昊课题组在Cell Death & Differentiation杂志发表题为Exosomal miR-101-3p and miR-423-5p inhibit medulloblastoma tumorigenesis through targeting FOXP4 and EZH2的文章，揭示了外泌体来源的microRNAs在儿童髓母细胞瘤发生发展过程中的作用及分子作用机制。

该研究通过高通量测序分析发现儿童髓母细胞瘤患者外周血血浆外泌体中，miR-101-3p和miR-423-5p的表达明显升高，并通过将外泌体与肿瘤细胞共培养证实miRNAs能够通过外泌体转移到肿瘤细胞内。功能研究发现外泌体来源的miR-101-3p和miR-423-5p在髓母细胞瘤细胞系中发挥抑癌基因的作用，并初步证实发挥作用的外泌体可能来源于巨噬细胞/单核细胞。在机制研究方面发现：作者发现miR-101-3p和miR-423-5p可作用于共同靶基因FOXP4来抑制肿瘤的生物学特性，首次证实FOXP4基因髓母细胞瘤中发挥促癌作用。除了FOXP4外，miR-101-3p还可靶向EZH2发挥抑癌的作用。在体内过表达miR-101-3p和miR-423-5p，可明显抑制裸鼠成瘤效果，进一步验证了体外研究结果。

综上，该研究提示在髓母细胞瘤患儿中，巨噬细胞/单核细胞分泌的外泌体中富含miR-101-3p和miR-423-5p，共同靶向FOXP4基因通过抑制髓母细胞瘤细胞的增殖、迁移、浸润以及促进肿瘤细胞的凋亡来发挥抑癌肿瘤生长的作用，miR-101-3p同时还靶向EZH2发挥更强的抑制肿瘤生长的功能。体内及体外实验表明外泌体来源的miRNA分子在儿童髓母细胞瘤发生发展过程中发挥重要作用，可成为髓母细胞瘤患儿潜在的诊断及治疗靶标。

据悉，复旦大学附属儿科医院神经外科薛萍医师、儿科研究所实验师黄赛花和副研究员韩晓为文章的共同第一作者；周玉峰研究员和附属儿科医院神经外科李昊主任医师为文章的共同通讯作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-021-00838-4