治疗非小细胞肺癌的新靶点 创新组合有望克服KRAS抑制剂耐药性

日前，Syntrix Pharmaceuticals公司宣布，由纽约大学（New York University）研究人员进行的一项研究首次发现，CXCR2激活可能是非小细胞肺癌（NSCLC）对抑制RAS/RAF/MEK/ERK通路的疗法产生耐药性的一个普遍机制，这不但可能解释为什么很多肺癌患者对这些疗法没有应答，而且有望带来治疗这些患者的新组合疗法。这一研究发表在Cancer Discovery上。

肺癌是全球范围内导致癌症死亡的首要原因，每年导致超过180万人死亡。NSCLC约占每年新确诊肺癌的84%。今年，安进公司的KRAS抑制剂获得FDA的批准，治疗携带KRASG12C突变的NSCLC患者，然而临床试验已经显示，仍然有很大一部分患者对它没有应答，或产生获得性耐药性。在这项研究中，使用细胞培养和小鼠模型，研究人员发现，抑制SHP2，KRAS，EGFR或MEK会导致CXCR2信号通路的激活，从而吸引粒细胞髓源性抑制细胞（gMDSCs）迁移到肿瘤中。这些gMDSCs会干扰T细胞的抗肿瘤作用。研究人员在接受KRAS G12C特异性抑制剂adagrasib治疗的患者中也发现CXCR2和gMDSCs的相同作用。

研究人员发现，在一种侵入性很强的小鼠模型中，使用名为SX-682的口服小分子CXCR1/2别构抑制剂与SHP2抑制剂联用，能够显著清除gMDSCs的溶瘤浸润，促进具有强抗癌活性的CD8阳性效应T细胞的生成。与SHP2抑制剂单药治疗相比，组合疗法在两周之后显著抑制肿瘤生长。接受组合疗法治疗的动物的中位生存期为38天，SHP2抑制剂单药组为27天，SX-682单药组为21.5天，未接受治疗组为18天。这一研究支持在NSCLC患者中，检验RAS/ERK信号通路抑制剂与CXCR1/2抑制剂联用的效果。

▲SX-682与SHP2抑制剂联用显著提高小鼠的生存期（图片来源：参考资料[2]）

“这些发现对很多通过抑制RAS/RAF/MEK/ERK信号通路治疗NSCLC的疗法具有重要临床意义，包括靶向EGFR的osimertinib，以及靶向KRAS突变体的sotorasib和adagrasib。”这一研究的作者之一，Syntrix公司总裁John A. Zebala博士说。

参考资料：

[1] New Study Points to SX-682 as Novel Strategy to Broadly Increase the Effectiveness of Therapies Targeting the RAS/RAF/MEK/ERK Signaling Pathway in Non-Small Cell Lung Cancer. Retrieved August 8, 2021, from https://www.prnewswire.com/news-releases/new-study-points-to-sx-682-as-novel-strategy-to-broadly-increase-the-effectiveness-of-therapies-targeting-the-rasrafmekerk-signaling-pathway-in-non-small-cell-lung-cancer-301350263.html

[2] Tang et al., (2021). Combined Inhibition of SHP2 and CXCR1/2 Promotes Anti-Tumor T Cell Response in NSCLC. Cancer Discovery, DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-0369