减少T细胞耗竭 小分子药物有望显著提高CAR-T细胞疗法效果

作为近年来癌症治疗领域的重大突破之一，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在晚期急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中达到约80%的缓解率。然而相比下，只有很小一部分晚期慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者会对CAR-T疗法产生临床应答。

近日，研究人员发现，通过靶向名为BET的蛋白能够克服这种耐药性。使用一种名为“JQ1”的小分子抑制剂能够减少T细胞耗竭并提高其增殖能力，从而有望改善CLL患者对CAR-T疗法的免疫应答。

▲该论文发表在同行评议期刊Journal of Clinical Investigation上（图片来源：论文页面截图）

在CAR-T疗法中，研究人员从患者血液中分离出T细胞，并对其进行基因工程改造，以识别靶向肿瘤细胞。然后，这些接受过改造的T细胞被重新输回到患者体内，并大量增殖，达到杀伤肿瘤细胞的目的。

那为什么CAR-T细胞无法有效攻击CLL患者体内的肿瘤细胞呢？

通常在高强度的化疗过程中，大量T细胞会在治疗过程中“精疲力竭”，而增殖的T细胞数目又不够，导致更难以杀伤肿瘤细胞。高水平的T细胞耗竭可能是CLL患者产生耐药性的原因。

因此，想要增强细胞疗法的疗效，需要想办法减少这些“厌战”T细胞的产生，并重新激活它们。

基于这种假设，来自宾夕法尼亚大学Perelman医学院（Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania）的研究人员发现，造成T细胞耗竭的其中一个关键“罪魁祸首”就是BET蛋白。BET蛋白会破坏T细胞的CAR表达和关键乙酰化组蛋白功能。

▲这一研究的图示（图片来源：参考资料[1]）

而使用强效小分子抑制剂JQ1阻断BET，就可以减少CAR-T细胞耗竭，使淋巴细胞功能失调的CLL患者的CAR-T细胞重新恢复活力，并增强T细胞产生，从而提高CAR-T疗法的疗效。

此外，JQ1治疗还增加了各种免疫调节性细胞因子和趋化因子的水平。这些蛋白都是CAR-T疗法作用于CLL患者时能取得成功的关键。

基于获得的结果，研究人员认为，将JQ1用到CAR-T细胞的改造和扩增过程中，有望生成缺陷较少、效力更强的CAR-T细胞。

该论文作者之一Bruce Levine教授评论道：“这项研究向我们展示了这种新的改造方法可以用来改善CAR-T细胞功能，使原本会耗竭或功能失调的细胞重新恢复活力，并且潜在地在更多患者身上产生更好的临床反应。”

参考资料:

[1] Kong, W., Dimitri, A., et, al. (2021). BET bromodomain protein inhibition reverses chimeric antigen receptor extinction and reinvigorates exhausted T cells in chronic lymphocytic leukemia. Journal of Clinical Investigation, 131(16). https://doi.org/10.1172/jci145459

https://www.jci.org/articles/view/145459

[2] Existing Drug May Help Improve Responses to Cellular Therapies in Advanced Leukemias. Retrieved August 16, 2021, from https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2021/august/existing-drug-may-help-improve-responses-to-cellular-therapies-in-advanced-leukemias