一种现有药物或能将肿瘤相关巨噬细胞变为抵御癌症的“战士”

免疫抑制性的交替极化（M2）巨噬细胞的浸润性增加与癌症患者预后较差直接相关，而肿瘤微环境能够显著调节重编程这些巨噬细胞的分子机制；一种称之为Hedgehog信号通路的细胞沟通形式对于哺乳动物的胚胎发育至关重要，但在多种癌症类型（包括乳腺癌）中该信号的异常激活或能促进肿瘤的侵袭，并扩散到其它器官和引发多种药物耐受性的发生。两年前，研究人员发现，Hedgehog信号通路在改变肿瘤微环境中免疫组分上扮演着关键角色，近日，一篇发表在国际杂志Cancer Research上题为“Hedgehog signaling regulates metabolism and polarization of mammary tumor-associated macrophages”的研究报告中，来自阿拉巴马大学伯明翰分校等机构的科学家们通过研究揭示了肿瘤相关巨噬细胞（本来能抵御肿瘤生长的簇炎性守卫免疫细胞）的异常Hedgehog信号通路如何将巨噬细胞转化为非侵袭性的免疫抑制细胞巨噬细胞—M2巨噬细胞。

肿瘤微环境中的这些信号表明，使用当前临床获批的Hedgehog信号抑制剂或能减少肿瘤微环境中肿瘤相关M2巨噬细胞的促肿瘤发生特性，而且免疫抑制性且交替极化的M2巨噬细胞的浸润性增加或与癌症患者的预后较差直接相关。研究者Shevde说道，靶向作用Hedgehog信号通路的魅力来自于已经在临床上使用的FDA获批的抑制剂，这就使得其适用于不同的肿瘤类型；本文研究结果支持了一种可能性，即Hedgehog信号的阻断对重新调整代谢的影响或许是多维度的，因此免疫抑制性巨噬细胞的功能也是如此。

因此，对Hedgehog信号的抑制或许能够呈现出直接针对肿瘤细胞和将肿瘤免疫微环境重新配置为免疫激活状态的双重好处。M1和M2巨噬细胞具有不同的代谢回路，其会促进巨噬细胞的生存和在免疫反应中发挥的不同功能，M1巨噬细胞的代谢能通过糖酵解过程产生能量，这就足以达到消除肿瘤的功能，而M2巨噬细胞的能使用氧化磷酸化，而这是一种更加有效的方式来产生促进肿瘤功能所需要的能量。

利用两种乳腺肿瘤小鼠模型，并利用Hedgehog抑制剂Vismodegib进行研究，Shevde及其同事观察到了肿瘤浸润的巨噬细胞发生了显著的改变，这种抑制剂能明显改变巨噬细胞的代谢，尤其是减少了通过尿苷二磷酸酯 N-乙酰葡萄糖胺生物合成途径的流量。这反过来又会对转录因子STAT6产生下游影响，并能减少O-GlcNAc修饰，从而使其更加活跃，这就会导致Arg1和Cd206基因表达量的增加，而这两个基因对于M2巨噬细胞的免疫抑制状态较为重要；对代谢要求较高的M2巨噬细胞而言，STAT6活性的上调会导致将代谢转变为脂肪酸氧化的基因表达量增加。

然而，当Hedgehog信号抑制剂减少STAT6的O-GlcNAc修饰时，巨噬细胞的代谢和生物能量学就会从氧化磷酸化和脂肪酸氧化转化为糖酵解过程，而线粒体也会从利用脂肪酸氧化的细胞所特有的融合性线粒体转变为分裂的线粒体。研究者Shevde说道，这些Hedgehog抑制性巨噬细胞巨噬细胞让人想起了炎性M1巨噬细胞，其表型特点就是线粒体的破碎。本文研究首次表明，Hedgehog活性能帮助调节肿瘤相关巨噬细胞的代谢和生物能量程序，此外，相关研究结果也为调节Hedgehog活性，进而调节巨噬细胞的代谢，从而修饰其可塑性提供了新的证据。

综上，本文研究首次强调了Hedgehog信号在控制免疫细胞中复杂代谢网络中的重要性和相关性，此外研究结果还描述了一种Hedgehog信号传导的一种新型免疫代谢功能，未来或有望在临床上进行使用。

注：原文有删减

原始出处：

Dominique C. Hinshaw, Ann Hanna, Tshering Lama-Sherpa, et al. Hedgehog signaling regulates metabolism and polarization of mammary tumor-associated macrophages, Cancer Research (2021). DOI:10.1158/0008-5472.CAN-20-1723