IO组合翻过喜马拉雅、T药进入肺癌维持疗法

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近日，AZN的PD-1抗体Imfinzi与CTLA4抗体Trem组合在一个叫做喜马拉雅的晚期肝癌三期临床试验中击败老牌一线疗法索菲替尼，显著延长OS、达到试验一级终点。该试验还有一个Imfinzi单药组，与索菲替尼比非劣效、达到试验另一个一级终点。同一天FDA批准了罗氏的PD-L1抗体T药用于II、IIIA期肺癌的手术后维持疗法，在一个叫做IMpower 010的三期临床试验中T药比标准疗法降低34%的进展或死亡风险。II、IIIA期患者占肺癌的40%，这个适应症估计有10亿美元以上的市场潜力。

药源解析

PD-1的真正竞争开始于2012年O药在NSCLC观测到的疗效信号，肺癌到目前为止也是PD-1药物竞争最激烈、也可能是患者受益最大的适应症。争夺四期肺癌一线疗法是所有PD-1厂家的头等大事，因为PD-1药物基本差不多、所以选择组合疗法伴侣成为最关键因素。BMS与AZN因为有与PD-1药物同样贵为IO药物的CTLA4抗体所以选择了双IO组合，罗氏则有血管生成抑制剂Avastin作为独家帮手。默沙东K药之前在肿瘤布局有限，所以选择了与IO相互矛盾的化疗（杀伤免疫细胞副作用严重）作为组合伴侣。但后面的故事大家都已经知道，K药化疗组合击败其它竞争对手。

AZN在四期肺癌豪赌Imfinzi/Trem组合，但Mystic试验虽经几次修改试验方案、但还是错过PFS、OS两个主要终点。Imfinzi/Trem组合不仅在关键的四期肺癌失败，在膀胱癌的多瑙河、头颈癌的Kestrel等对照试验中失败。不仅Trem、施贵宝的同类药物Yervoy也是基本没有帮PD-1药物什么忙，双IO组合还是需要化疗的参与才能击败标准疗法。因为K药/化疗组合已经击败标准疗法，所以CTLA4抗体在这些组合中基本上是画蛇添足。所以今天这个试验对CTLA4抗体是个重要鼓励，这是这类药物在黑色素瘤显示治疗价值后首次在其它重要实体瘤显示明确的辅助作用。当然肝癌现在已经被IO疗法和靶向疗法占领、索菲替尼已经要淡出一线治疗，施贵宝的类似双IO组合也在三期临床中，所以Imfinzi/Trem组合要面临严酷竞争。

AZN的Mystic虽然以完败告终，但率先凭借PACIFIC的数据成为第一个用于三期肺癌的IO疗法。这不仅避开四期肺癌的激烈竞争，也截流了对PD-1敏感的早期患者。PD-1药物因为耐受性较好所以对早期患者的伤害较小，所以前移潜力较大。现在PD-1药物已经在多个肿瘤作为手术前新维持疗法显示较好疗效和耐受性，有望成为某些实体瘤的全程用药。肺癌是少数早期诊出率较低的实体瘤，但II-IIIA估计也占总患者的40%，这对于在后线竞争中处于劣势的T药来说是个重要的根据地。肺癌即使能早期诊出、手术后复发率也较高，传统的化疗作为预防复发的维持疗法价值有限、可能与这些疗法毒性较大有关。靶向疗法如EGFR抑制剂因为安全性更好所以在有这些驱动变异的人群作为维持疗法效果不错，AZN的三代EGFR抑制剂Tagrisso在这个人群的三期临床因疗效显著去年提前两年结束。现在IO进入这个人群会进一步改善预后。

PD-1、CTLA4抗体的临床前疗效一般、涉及的生物过程非常复杂，在一定程度上这个领域的根基完全建立在O药当年一期临床的发现。所以这类药物的开发缺少理论支持和临床前数据的指导，PD-1药物如此广谱、而CTLA4总是空门射飞都无法事先预测。在临床阶段试错是个高成本的策略，不仅临床试验花费巨大、而且这里面的机会成本也很显著，AZN做Mystic的时候估计喜马拉雅就得在资源分配上受到挤兑。这是整个免疫疗法领域面临的问题，后面的一大波新型免疫疗法也如同盐碱地里种庄稼、无论旱涝都收成有限。