被“策反”的免疫细胞，支持癌细胞生长

免疫细胞在体内的分布与分工具有重要意义。从免疫细胞功能来看,分为固有免疫细胞和适应性免疫细胞。巨噬细胞属于固有免疫细胞的一种,分布于全身各种组织之中,拥有较强的吞噬能力与杀伤能力,是微生物穿过体表后的第一道主要防线。

近日,瑞士洛桑大学的研究人员发现肿瘤细胞可以通过产生的脂质改造巨噬细胞,使其从肿瘤的防御者转变为肿瘤生长和生存的支持者。

我们知道,肿瘤微环境中的代谢物不仅对塑造肿瘤的表型很重要,而且对存在于肿瘤微环境中的免疫细胞也很重要。研究人员观察到肿瘤巨噬细胞中出现两个异常现象:更高的脂质含量和内质网肿胀,而肿胀通常是内质网应激的标志。

并且,研究人员检测到促肿瘤巨噬细胞中应激反应蛋白水平升高,其中一种蛋白质,XBP1蛋白,似乎是使巨噬细胞向促肿瘤状态转化所必需的。为了探明真相,研究小组通过从培养小鼠肿瘤细胞的培养基中去除脂质来实验。

结果在巨噬细胞表面发现了一种叫做Mincle的脂质受体。Mincle活性显著,可以诱导内质网应激反应和巨噬细胞中脂质的积累。在进一步的观察中,研究人员还发现了β-glucosylceramide,这是一种释放到肿瘤微环境中并与Mincle结合的脂质。

β-glucosylceramide容易与TAM上的受体结合,然后在内质网(ER)的管状细胞器内触发应激反应,进而在细胞内引发至少两个信号级联反应,从而驱动巨噬细胞中基因的表达,促进它们的转化。因此,抑制β-glucosylceramide产生,能够减少肿瘤发展的TAM,并减缓小鼠的肿瘤生长。

此外,研究还观察到XBP1蛋白在促肿瘤巨噬细胞中会被激活,去除该基因也可以有效减缓肿瘤的生长,这就说明XBP1蛋白不仅对巨噬细胞转化至关重要,而且支持癌细胞的生存。

总的来说,该研究揭示了巨噬细胞转化中的一些关键分子参与者,未来可能通过药物手段将其作为靶点来减缓甚至逆转这个过程。目前,相关研究成果已发表在Nature Immunology上。