科学的荣光！口服抗新冠病毒疗法再获突破

继默沙东（MSD）和Ridgeback Biotherapeutics公司联合开发的molnupiravir获得全球首批之后，口服抗新冠病毒疗法的开发再传捷报！当地时间11月5日，辉瑞（Pfizer）公司宣布，在研口服抗病毒疗法在2/3期临床试验中显著降低新冠患者住院和死亡风险。基于积极的临床结果，独立数据监查委员会建议提前结束临床试验。这款创新疗法有望成为全球抗新冠武器库中的重要一员，为早日终结疫情贡献自己的一份力量。

这款名为Paxlovid的在研疗法的主要成分PF-07321332是一款新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂。它的作用机制与已经获批的抗新冠病毒疗法瑞德西韦和molnupiravir都有所不同。

新冠病毒是一种RNA病毒，在进入细胞后，它会利用细胞的蛋白合成机制生成包含多种功能性蛋白的长多肽链。这种长多肽链需要经过蛋白酶的切割，才能生成功能性蛋白，而3CL蛋白酶就是新冠病毒切割长多肽链的关键。

▲蛋白酶抑制剂阻断新冠病毒复制的机理示意图（图片来源：参考资料[5]）

PF-07321332通过抑制3CL蛋白酶的活性，阻断病毒的复制过程。在临床前研究中，它没有表现出导致细胞DNA突变的活性。

这项2/3期临床试验在非住院新冠患者中进行，患者在新冠症状出现3天内接受治疗。试验结果显示，与安慰剂组相比，Paxlovid将患者住院或死亡的风险降低了89%。在Paxlovid组，0.8%（3/389）的患者在28天内需要住院，对照组中这一比例为7.0%（27/385）。而且，在对照组中有7名患者不幸去世，Paxlovid组这一数值为0。辉瑞表示，将尽快向美国FDA递交这些数据，寻求紧急使用授权。

▲PF-07321332的分子结构式（图片来源：参考资料[2]）

这款创新疗法的研发历史要追溯到2002年，那时，辉瑞的研发人员为了应对SARS病毒（SARS-CoV-1）着手发现3CL蛋白酶抑制剂，他们的研究发现了这款分子的前体PF-00835231，在体外实验中，它能够强力抑制SARS-CoV-1的3CL蛋白酶活性。

在新冠疫情爆发后，科学家们马上想到了这款在研化合物，因为SARS病毒和新冠病毒的3CL蛋白酶在与底物结合的位点上具有100%的序列同源性，这意味着它也很可能对新冠病毒的3CL蛋白酶具有强力的抑制效果。后续的实验也证明了这一点。

不过，最初发现的这款化合物不能口服使用，面对新冠疫情的迅速扩展，研究人员“快马加鞭”，对它进行了优化，生成了PF-07321332。在2020年7月，科学家们首次合成了7毫克的化合物。

但要在人体中进行临床试验，7毫克的化合物是远远不够的。辉瑞公司的210名科学家通力合作，到10月份，他们已经合成了100克的化合物，两周之后，化学家们将合成能力提高到超过1000克。