研究发现RAB5A表达是乳腺癌中曲妥珠单抗的预测性生物标志物

HER2是HER2靶向治疗的预测生物标志物。对于抗体-药物结合物(ADC，例如曲妥珠单抗emtansine(T-DM1))，HER2被用作细胞毒剂进入细胞的运输门。因此，ADC生物标志物可能更复杂，也反映了细胞内的药物转运。

在此，作者报道了在5个HER2阳性细胞系中，早期内体标记RAB5A与T-DM1敏感性之间的正相关关系。在I-SPY2试验（NCT01042379）中用曲妥珠单抗emtansine/pertuzumab治疗的乳腺癌患者中证实了RAB5A表达与T-DM1敏感性之间的相关性，但在曲妥珠单抗/紫杉醇对照组中未证实。KAMILLA试验（NCT01702571）的患者进一步验证了临床相关性。

对个性化医疗的日益关注，以及我们在癌症生物学知识的不断增长，揭示了生物标记物在癌症治疗中的巨大潜力。许多不同的生物标记物已经被结合到临床实践中来预测患者的生存，选择合适的治疗方法，或监测疾病进展。预测性生物标记物可以仔细选择那些最有可能从特定治疗中受益的患者，因此，这种知识对于合理利用当前和未来高成本的靶向癌症治疗是至关重要的。

HER2(ERBB2)是一种已被证实的乳腺癌生物标志物，在近20%的新诊断乳腺癌患者中发现HER2基因扩增或蛋白过度表达。HER2被用作针对HER2的单克隆抗体(曲妥珠单抗和培妥珠单抗)和酪氨酸激酶抑制剂(拉帕替尼和阿法替尼)治疗的预测生物标志物。HER2靶向单克隆抗体和TKIs的药理作用是药物-靶标相互作用的直接结果，包括抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、HER2下调和生长促进信号转导抑制。

HER2接受受体介导的内吞作用的能力也使这种跨膜蛋白成为向癌细胞输送细胞毒剂的候选蛋白。抗体-药物结合物(ADC)曲妥珠单抗emtansine(TDM1)确实证明了这一点，该药于2013年获得FDA批准用于治疗转移性乳腺癌。T-DM1由曲妥珠单抗通过硫醚(N-马来酰亚胺甲基环己烷-1-羧酸酯(MCC))连接到高细胞毒性的梅坦辛衍生药物DM1上。

给药后，T-DM1与HER2结合，通过HER2介导的内吞作用进入细胞。内切/溶酶体途径中曲妥珠单抗成分的蛋白水解降解被认为是导致DM1胞浆释放从而导致微管失稳和细胞死亡的机制。因此，除了曲妥珠单抗成分产生的药理作用外，T-DM1还在细胞内诱导了一种细胞毒作用机制。

T-DM1和RAB GTPase在I-SPY2队列中的相关性

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41467-021-26018-z

T-DM1的作用机制显然比HER2靶向mAbs和TKIs更为复杂，作者已经评估了这一点是否反映在可以用来预测药物反应的生物标志物中。到目前为止，T-DM1效应的候选生物标志物除了HER3外，还集中在HER2及其下游信号转导上，而对参与内吞作用、内吞囊泡运输和胞吐作用的蛋白质的影响知之甚少。

在这项工作中，作者报告了T-DM1治疗反应和RAB5A表达水平之间的相关性。作者的结果显示RAB5A在体外细胞系中的表达与T-DM1敏感性显著相关。来自两个独立临床试验的T-DM1治疗患者进一步证实了这些结果。本研究提示RAB5A可作为T-DM1反应的预测生物标志物。

注：原文有删减

参考文献

Olav Engebraaten et al. RAB5A expression is a predictive biomarker for trastuzumab emtansine in breast cancer. Nat Commun. 2021 Nov 5;12(1):6427. doi: 10.1038/s41467-021-26018-z.