Enhertu偷练旁门武功？

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即将召开圣安东尼奥乳腺癌年会（SABCS）摘要已经上线。其中Enhertu的DAISY二期临床公布了一些有趣数据。这个试验招募三组晚期乳腺癌患者，即HER2高表达、低表达、和无表达患者，一级终点为最佳应答率、二级终点包括PFS、OS等。结果HER2高表达组应答率为69%(47/68)、低表达组为33%（24/72）、无表达组为31%（11/36），PFS三组分别为11.1、6.7、和4.2个月。Enhertu作为HER2乃至整个ADC武林盟主在HER2无表达人群的优异活性虽然令人振奋，但这武功来自哪里也是个有趣的问题。

药源解析

两年前的SABCS 年会上Enhertu凭借Destiny-Breast01的二期临床结果初出江湖就一鸣惊人，后来不仅自己很快被AZN高价收购、而且对过去两年ADC领域的全面复兴起到了非常关键的作用。在很大程度上Enhertu是ADC平台的一个重要概念验证，尽管罗氏这样老牌肿瘤和ADC劲旅此前已经宣布因为水太深准备从ADC的江湖隐退。虽然过去两年先后上市的几个新机理ADC药物也推动这个领域的前进，但Enhertu绝对是别人家孩子的典范、是所有ADC药物立志复制的成功。

DAISY的结果可以有不同解读。一是这个试验HER2测量方法（IHC）不够灵敏，无HER2表达只是低表达肿瘤未被检测出来。即使这是主要原因也难以解释Enhertu的治疗窗口，因为多数正常上皮细胞也表达HER2。第二个原因可能就是药物本身就有相当不错疗效和窗口，当然具体是Dxd还是哪个携带部分链接子的衍生物是关键活性物质还有待研究。Enhertu用的是可切断链接子，所以进入肿瘤细胞后可释放活性物质。杀伤被HER2抗体击中的肿瘤细胞后还可以继续造成所谓旁观者杀伤被认为是其武功如此了得的原因，但如果在HER2阴性患者也有显著疗效那可能说明不需要HER2介导进入肿瘤细胞也可以释放某些活性药物、ADC只是个跑龙套的配角。

当然疗效不问出处，即使Enhertu用了旁门功夫患者也不会介意。另外HER2高表达组确实受益更多，ADC还是提供了部分价值。但这给ADC技术提了个醒，仅凭抗体携带弹头进入肿瘤可能还不够、药物本身也要有相当疗效和窗口。这年头谁也靠不住，完全依赖ADC平台随便找个细胞毒或同一细胞毒改动链接子都可能错过优质弹头。多数拓扑异构酶抑制剂（Dxd靶点）治疗窗口有限、临床前模型也未必能把少数有窗口的衍生物可靠筛选出来，Enhertu可能是个临床阶段才筛选出来的高手。如果是这样那么期望ADC药物能大规模重复Enhertu奇迹是不现实的，中位回归原则会成为走向平庸的巨大吸引力。