Nature：推出一种新的药物发现工具 可以筛选超过110亿个化合物

在我们的细胞表面上存在着叫称为受体的对接站。从咖啡因和多巴胺到海洛因、四氢大麻酚（THC）和麦角酰二乙胺（LSD）等多种化合物都与这些受体结合。事实上，G蛋白偶联受体是目前市场上超过30%的药物的预期作用靶标。但这些药物往往也会靶向非预期的靶标---想想看，对神经系统进行地毯式轰炸，导致了药物广告结尾处经常听到的一长串副作用。

虚拟文库的建立是该领域的一个巨大飞跃。测试数十万个可能的分子听起来似乎很多，其中的一些分子可能具有值得研究的特性。但是，有数十亿个可能的化学组合，理论上可能导致创造出近乎无限的分子或潜在药物。结果，科学家们最终创造了巨大的理论化合物文库：数十亿个大部分‘未被发现’和未被探索的分子，它们可能与特定的细胞靶点结合，也可能不结合；它们可能有也可能根本没有治疗价值。

因此，在一项新的研究中，Roth与来自美国南加州大学和东北大学的研究人员合作，验证了V-SYNTHES，这是一种新型的计算方法，由南加州大学的Vsevolod Katritch博士开发，允许科学家们首先确定称为synthon-----分子内的假设单元---的构成单元（building block）的最佳组合。作为种子，synthon可以生长为具有最佳预测能力的与受体靶标结合的分子层次结构。相关研究结果于2021年12月15日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Synthon-based ligand discovery in virtual libraries of over 11 billion compounds”。

正如在这篇论文中所描述的那样，这些作者针对大麻的活性成分THC靶向结合的大麻素受体CB2测试了110亿个理论上的化合物。

Katritch实验室开发出这种方法并进行了计算研究。在东北大学的Alexandros Makryannis博士实验室和Roth实验室的帮助下，他们发现了一种新的化合物，它是一种高选择性和强效的CB2拮抗剂---一种抑制或阻止受体活性的化合物。然后，Makryannis实验室和Roth实验室验证了这种筛选和发现。他们进一步针对另一种靶标---激酶ROCK1---验证了这一过程。

注：原文有删减

参考资料：

Arman A. Sadybekov et al. Synthon-based ligand discovery in virtual libraries of over 11 billion compounds. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-04220-9.