对抗衰老新招 科学家设计“智能炸弹”清除旧细胞

从古至今，人们都在探索“长生不老”和“冻龄”之法。随着年龄的增长，除了外表的衰老，人们有可能患上相关疾病，比如阿尔茨海默病、2型糖尿病或某些癌症。而近年来，靶向衰老细胞的疗法已成为科学家们关注的抗衰老方向。

最近，西班牙和英国研究人员合作设计了一种“智能炸弹”抗体偶联药物（ADC），通过从人体组织中清除衰老细胞，达到减缓衰老的目的。具体来说，这款药物能够识别一种只在衰老细胞表面表达的特定蛋白，然后与其结合，再自动释放一种毒性药物杀死这些细胞，同时不影响健康细胞，因此可以最大限度地减少任何潜在的副作用。

这篇论文发表在《自然》旗下的同行评议期刊Scientific Reports上。

所有生物机体都有一种被称为“细胞衰老（cellular senescence）”的机制，能够阻止受损细胞的分裂，并将其清除以阻止增殖。例如，这种机制有助于减缓癌症的进展，也有助于建立胚胎发育阶段的组织模型。

然而，“细胞衰老”机制也是一把“双刃剑”。当机体步入老年时，它反而可能促使与年龄有关疾病的发生与发展。一种推测是，随年龄增长，免疫系统不再能够有效地清除这些衰老细胞，导致它们逐渐在组织中积累，从而损害组织功能。

之前的动物模型实验表明，清除衰老细胞能够成功延缓疾病的进展，和与年龄相关的衰退。于是在2015年，科学家就设计了第一代抗衰老药物（senolytics），多项研究数据显示，其可以抑制细胞衰老并清除老化细胞。

但问题是，这款药物组合缺乏特异性且有较强副作用，阻碍了其在人体中的应用。

为了避免“误伤”，研究人员观察并鉴定了只在衰老细胞表面表达的蛋白，找到了一种特殊的细胞膜标记物B2M。然后，他们结合ADC的特性，设计了一款具有高度特异性和良好安全性的第二代抗衰老药物，能像“智能炸弹”一样精确地靶向“干掉”衰老细胞，且不影响健康细胞。

▲随着年龄增长，小鼠大脑和皮肤中B2M蛋白水平逐渐升高（图片来源：参考资料[1]）

研究人员给能够识别衰老细胞的单克隆抗体装上了有杀伤作用的DNA损伤剂duocarmycin，使抗体靶向结合B2M蛋白后，自动释放毒性有效载荷（payload）。

科学家们希望，人们一旦出现阿尔茨海默病、2型糖尿病、帕金森病、关节炎、白内障或一些癌症等衰老相关疾病的早期症状，就能使用这种靶向B2M的ADC疗法进行治疗，以延缓衰老及其负面效应。

▲靶向B2M的ADC药物能有效靶向杀灭衰老细胞（图片来源：参考资料[1]）

研究人员表示，他们的目标是在未来能在人类身上成功应用这种新型抗体药物，并进一步研究更有针对性的抗衰老疗法。长远来看，科学家认为它还可以用来实现更健康的老龄化。

注：原文有删减

参考资料:

[1] Poblocka, M., et, al. (2021). Targeted clearance of senescent cells using an antibody-drug conjugate against a specific membrane marker. Scientific Reports, 11(1). https://doi.org/10.1038/s41598-021-99852-2

[2] Scientists design antibodies that destroy old cells; claim to slow down ageing. Retrieved October 20, 2021, from https://www.nanowerk.com/news2/biotech/newsid=58956.php

[3] Zhu, Y., et, al. (2015). The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell, 14(4), 644–658. https://doi.org/10.1111/acel.12344