避免癌症复发需要胶原蛋白？《自然》子刊揭开癌细胞休眠秘密

对癌症患者来说，癌细胞扩散无疑是一场噩梦。相比于原发部位的肿瘤，转移癌更难治愈，致死率也更高。在此过程中，有一个令人费解的现象：癌细胞在离开原发部位、转移到其他区域之后，可以“沉睡”数年直至再次苏醒，形成转移癌。为什么这些细胞可以休眠如此之久，是什么控制了它们的休眠与复苏？

受限于观测活体内癌细胞的技术能力，这一问题长久以来都没有得到解答。现在，一项发表于《自然·癌症》的新研究取得了重要突破：来自美国西奈山伊坎医学院的研究团队发现，在癌细胞周围，一种胶原蛋白的含量控制了癌细胞的状态。

研究团队实现这项突破的技术基础，是新一代的双光子活体显微成像技术。这种高分辨率的成像技术使得研究者能够实时观察在活体动物体内，休眠细胞在其微环境中发生了什么。

在这项技术的协助之下，研究团队向小鼠分别注射了人类的头颈部鳞状细胞癌和乳腺癌细胞系，来追踪小鼠体内癌细胞的变化。他们发现，离开原位的癌细胞进入休眠状态后，会向周围环境分泌III型胶原蛋白。

此前的研究已经发现，这种胞外基质蛋白限制了乳腺肿瘤形成转移癌的能力，但它与癌细胞休眠之间的关联尚未得到研究。而西奈山伊坎医学院的新研究发现，休眠阶段，III型胶原蛋白在癌细胞微环境中含量较高；当其含量下降，癌细胞也被激活，进一步导致转移癌。

▲活跃与休眠状态的癌细胞微环境中，III型胶原蛋白的含量对比（图片来源：参考资料[1]）

III型胶原蛋白与癌症进程的同步变化，似乎表明两者存在某些关联。如果真的是这种蛋白控制了转移癌细胞的休眠与激活，那么人为增加癌细胞周围的III型胶原蛋白含量，癌细胞应该可以被维持在休眠状态。

随后，这一猜想在小鼠实验中得到了初步验证：当研究团队增加微环境中的III型胶原蛋白含量时，小鼠的癌症进程被阻断，而散布于各部位的癌细胞也被迫进入休眠状态。

在人类患者中，两者的关系也得到了进一步验证。对头颈部鳞状细胞癌的临床病例分析发现，相比于癌细胞已转移至淋巴结的患者，淋巴结阴性患者的III型胶原蛋白含量更高，因此这种蛋白的大量出现可能抑制了转移癌的出现。

此外，研究团队还揭示了III型胶原蛋白影响癌细胞状态的信号通路。当III型胶原蛋白与盘状结构域受体1（DDR1）结合，会激活名为信号转导和转录激活因子1（STAT1）的蛋白。而STAT1的激活又会引发癌细胞的休眠状态，并且导致编码III型胶原蛋白的基因（COL3A1）表达量增加。至此，一条COL3A1–DDR1–STAT1反馈信号通路巩固了癌细胞的休眠状态。

▲COL3A1–DDR1–STAT1信号通路（图片来源：参考资料[1]）

根据这项研究，增加肿瘤微环境中的III型胶原蛋白含量，可以通过激发癌细胞的休眠状态来阻止癌细胞转移。

注：原文有删减

参考资料：

[1] Julie S. Di Martino et al., A tumor-derived type III collagen-rich ECM niche regulates tumor cell dormancy. Nature (2021) https://doi.org/10.1038/s43018-021-00291-9

[2] Researchers discover how cells from tumors remain dormant for years before metastasis occurs. Retrieved Dec. 13 2021 from https://www.eurekalert.org/news-releases/937265