Aurora激酶抑制剂待挖掘 捷思英达、君境生物等积极布局

Aurora激酶是一种参与细胞有丝分裂的丝氨酸/苏氨酸蛋白酶，主要作用于中心粒和纺锤体，维持细胞分裂的正常进行。1995年，苏格兰Dundee大学的解剖与生理学研究中心的Glover 教授和他的团队在果蝇细胞内发现该酶参与细胞分裂的过程，但当这种酶发生突变的时候，中心粒就不会分离，从而形成所谓“单极纺锤体”的形态，影响细胞分裂，最终形成多倍体。

人类的Aurora激酶分为A、B、C三个亚型，其中Aurora A和Aurora B在人体许多细胞中表达，Aurora C主要在睾丸组织中表达。正常情况下，Aurora A是在有丝分裂的G2/M期发挥作用，影响中心粒成熟，纺锤体形成等过程。但是在肿瘤细胞中，Aurora A在细胞分裂的整个周期中均有表达，影响到胞浆内其他蛋白的功能，比如抑制p53、BRCA1, Chfr等抑癌蛋白的活性，导致肿瘤细胞产生。

目前全球已有多款在研Aurora 激酶抑制剂，详见下表，其中主要是Aurora A抑制剂。

Alisertib是一种选择性Aurora激酶抑制剂，在一项纳入48例SCLC的1/2期篮子试验中，单药Alisertib的ORR为21%。不过另外一项研究紫杉醇±Alisertib二线治疗SCLC的疗效及安全性的2期研究结果显示：联合治疗组不管是PFS还是OS在数值上均有所提高，但差异无统计学意义，且联合治疗组的不良反应发生率及停药的比例更多。

西奥罗尼是微芯生物自主设计和开发的具有全球专利保护的新化学结构体，属于多靶点蛋白激酶抑制剂，通过选择性抑制Aurora B、CSF1R和VEGFR/PDGFR/c-Kit等多个激酶靶点，从而抑制肿瘤细胞增殖、增强抗肿瘤免疫以及抑制肿瘤血管生成，实现多通路机制的抗肿瘤药效。通过抑制小细胞肺癌潜在异常活跃的Aurora B通路相关分子机制，西奥罗尼存在单药治疗小细胞肺癌（SCLC）疗效的作用基础。去年12月，该药被CDE纳入突破性治疗品种，用于治疗经过2线系统化疗方案后疾病进展或复发的SCLC。

ENMD-2076主要通过靶向Aurora A并抑制其活性，导致STAT3磷酸化水平下降，进而促进肿瘤细胞内趋化因子基因CXCL10和CXCL11的高表达。研究发现，ENMD-2076与PD-1抗体联用更有效抑制TNBC在动物模型中的生长，提高肿瘤免疫治疗的响应率。

TT-00420是药捷安康研发的一款选择性聚焦型激酶抑制剂，通过抑制细胞周期有关的Aurora A和B以及参与血管生成的受体酪氨酸激酶表现出双重机制抑制肿瘤的增殖。大量临床前研究发现TT-00420对恶性肿瘤具有优异的抑制效果，特别是对三阴乳腺癌移植瘤模型具有明显抑瘤效果。目前，该药处于治疗三阴性乳腺癌（TNBC）的I期临床研究阶段。

VIC-1911是日本Taiho公司开发的一款Aurora A激酶抑制剂，2020年6捷思英达获得该药在肿瘤领域的全球独家开发和商业化授权。在美国完成的1a期临床试验数据显示，VIC-1911和奥希替尼等EGFR抑制剂联用，有望改善EGFR突变的非小细胞肺癌的一线治疗效果。

WJ05129是微境生物研发的一种口服小分子 Aurora A抑制剂。2020年，微境生物与君实生物签订了一份技术转让及合作协议，将包括WJ05129在内的4个药物项目50%的权益转让给了君实生物，两家公司共同投资成立了君境生物。

然而，Aurora 激酶抑制剂的研发并不顺利，过去十年先后有20余个Aurora A激酶抑制剂因QT间期延长、骨髓抑制、嗜睡等毒副作用，以及患者受益有限等原因以临床失败而告终。但近年来越来越多的研究表明，Aurora A抑制剂有望解决诸多临床上未满足的需求，例如Aurora A抑制剂LY3295668 可以针对RB1缺失突变的乳腺癌患者发挥“合成致死”作用，解决CDK4/6抑制剂耐药问题；Aurora A的活化与EGFR TKI治疗的获得性耐药有关，如果解除Aurora A的作用还可以恢复耐药肿瘤细胞对EGFR TKI的敏感性。

近年来，Aurora 激酶抑制剂研发并未停止，除了自主研发，全球还有几家企业从外部引进Aurora 激酶抑制剂，如礼来通过收购AurKa Pharma公司获得Aurora A激酶抑制剂AK01（LY3295668），捷思英达从日本肿瘤药物公司Taiho引进Aurora A激酶抑制剂TAS-119。