研究团队最新《科学》 RNA表观遗传学领域迎来突破

日前，由芝加哥大学知名华人科学家何川教授与同济大学高亚威教授、高绍荣教授合作带领的科研团队，在顶尖学术期刊《科学》发表论文，揭示了哺乳动物细胞发育过程中一条不为人知的遗传调控途径。

这项工作聚焦于发生在RNA分子上的一种可逆变化。RNA，尤其信使RNA（mRNA），是DNA和细胞制造蛋白过程之间的“中介”。从RNA翻译为蛋白质，细胞会利用各种酶在RNA上添加或去除化学基团。这些化学修饰虽然不影响RNA的分子序列，却能改变RNA的分子结构、稳定性和功能，并最终影响特定mRNA翻译为蛋白质，也就是改变基因表达。

在哺乳动物细胞中，N6-甲基腺嘌呤 (m6A) 是mRNA最常见和最广泛的修饰。2011年，何川教授与同事们率先发现，FTO（脂肪量和肥胖相关蛋白）扮演了擦除m6A修饰的重要角色。FTO也是第一种已知的可以擦除RNA上化学修饰的蛋白酶，这一发现开辟了全新的RNA表观遗传学研究领域。

一系列研究显示，尽管FTO从名字上看仅与肥胖有密切关系（FTO也的确影响肥胖），这个蛋白在哺乳动物的发育中至关重要。尤其是在最关键的两个器官——大脑和心脏的发育中起重要作用，缺少FTO基因或是基因出错的动物有严重缺陷，几乎无法活着出生。

研究人员们猜测，FTO参与的各项功能中，执行RNA去甲基化的工作或许正是这一蛋白最根本的角色。而要证实这一点，找出FTO在组织和发育过程中的主要生理底物，成为亟待解开的谜团。

正是在此次的研究中，科学家们找到了关键线索。他们发现，在小鼠胚胎干细胞 (mESCs) 中，FTO介导了逆转座子LINE1（long interspersed nuclear element-1）RNA 的m6A去甲基化。

▲FTO通过介导LINE1 RNA 的m6A去甲基化，影响染色质的状态（图片来源：参考资料[1]）

逆转座子以RNA为中介，反转录成DNA后可以在整个基因组中移动，有时也被称为“跳跃基因”。LINE就是这种一种遗传元件，大量存在于人类基因组中，约占人类基因组的18%，出现次数将近140万次。

这项新研究发现，FTO通过调节LINE1 RNA的甲基化，塑造了局部染色质状态，进而影响含有LINE1元件的基因在什么时候打开、什么时候关闭。

这些功能在动物胚胎在生长和发育时尤为重要。研究人员在小鼠卵母细胞和胚胎发育过程中观察到，如果缺少FTO、无法控制LINE元件，细胞就无法正确调节其基因表达，在动物发育的早期就产生问题。

这一发现不但为理解哺乳动物发育的基本过程、治疗相关疾病提供了新的研究途径，还可能为其他生物技术领域开辟新方向。

注：原文有删减

参考资料：

[1] Jiangbo Wei et al., (2022) FTO mediates LINE1 m6A demethylation and chromatin regulation in mESCs and mouse development. Science Doi: 10.1126/science.abe9582

[2] UChicago scientists uncover clues to mysterious but crucial genetic process. Retrieved May 6, 2022 from shttps://news.uchicago.edu/story/uchicago-scientists-uncover-clues-mysterious-crucial-genetic-process