脂肪中小分子“作恶”，影响糖尿病患者认知

冠心病、心肌梗塞、脑梗塞、下肢坏死……糖尿病带来的并发症令人痛苦不堪，更忧伤的是，它还会诱发认知障碍，例如轻度认知损伤和阿尔茨海默病。有研究显示，近十几年来，在死亡的糖尿病患者中，患有认知障碍的比重越来越大。因此，亟须找到导致糖尿病患者认知障碍的罪魁祸首。

近日，科技日报记者从南京大学获悉，该校医学院附属鼓楼医院毕艳教授团队联合该校张辰宇、李靓教授团队在国际权威学术期刊《细胞代谢》上刊发了一篇文章，揭示了一项重要发现：糖尿病小鼠和糖尿病患者脂肪组织分泌的“miR-9-3p”生物分子过表达，会导致大脑中脑源性神经营养因子的减少，从而促进大脑神经突触损伤，增加认知功能障碍风险。

脂肪组织功能异常对糖尿病患者认知产生不良影响

“近年有研究发现，糖尿病患者的肠道、脂肪组织功能异常对其大脑的认知会产生不良影响，特别是肥胖的糖尿病患者，其认知损伤和脑萎缩的程度要比正常体重的糖尿病患者更严重。”该文章的第一作者、南京大学医学院附属鼓楼医院博士后王进告诉记者，既有研究显示，脂肪组织功能异常在糖尿病患者的认知障碍发生发展过程中起着重要作用。

“例如，脂肪组织产生的细胞因子如瘦素、脂联素等，可以维持大脑认知记忆功能；而在代谢疾病患者中，脂肪产生的炎症因子如白介素6、白介素1，会引发慢性中枢系统炎症，损伤大脑中海马体的神经功能，促进认知障碍发生。而目前对糖尿病患者脂肪组织功能的干预，还不能逆转认知障碍的进程。”王进说。

另有最新研究发现，脂肪组织也可分泌细胞外囊泡（EVs）。细胞外囊泡携带有多种蛋白质、脂类、脱氧核糖核酸（DNA）、信使核糖核酸（mRNA）、微小核糖核酸（miRNA）等。

王进介绍，身体肥胖或者脂肪组织功能异常后，人体分泌的细胞外囊泡中，一些物质也会发生变化，会诱发2型糖尿病；此外，当这些物质随着细胞外囊泡进入肝脏，会导致肝脏代谢异常，诱发脂肪肝。

“但细胞外囊泡能否进入大脑引起认知功能的损伤，此前还不得而知。”王进说，这成为科研团队此次研究关注的焦点。

此次研究中，毕艳团队首先利用脂肪移植，研究脂肪组织在糖尿病患者认知功能损伤中的作用。

“我们发现，健康小鼠在移植了糖尿病小鼠的脂肪组织后，出现认知功能损伤，大脑中海马体的神经突触密度降低。进一步的细胞实验发现，糖尿病小鼠脂肪组织分泌的细胞外囊泡可造成神经突触损伤，而去除该细胞外囊泡可显著减轻此效应。”王进介绍。

细胞外囊泡中关键分子水平升高诱发神经突触损伤

捕捉到脂肪组织的细胞外囊泡“线索”还不够，它是否直接参与了糖尿病小鼠的认知功能障碍发生，需要进一步验证。研究人员分别将糖尿病小鼠和糖尿病患者脂肪组织中的细胞外囊泡注射到健康小鼠的尾静脉和大脑海马体中，结果发现健康小鼠出现显著的神经突触减少和认知功能损伤。

借助细胞外囊泡示踪技术，研究人员又发现，脂肪组织的细胞外囊泡可被运输到脑中，并在海马体神经元中富集。这些结果提示糖尿病小鼠脂肪组织的细胞外囊泡对其认知功能有害。

“注射了糖尿病小鼠脂肪组织细胞外囊泡的健康小鼠，在水迷宫实验中变得迟钝；在新物体识别实验中，小鼠对物体的识别和记忆能力也没有那么强了。”王进补充。

脂肪组织细胞外囊泡中到底是哪类物质破坏了认知功能，科研人员继续探寻。

既往研究表明，miRNA是脂肪组织细胞外囊泡中抑制基因表达的一类生物关键分子。在此次研究中，研究人员发现脂肪组织的细胞外囊泡可将miRNA运输至大脑的海马体中，而靶向清除脂肪组织细胞外囊泡中的miRNA则可减轻糖尿病小鼠的认知功能损伤。

“更重要的是，生物分子miR-9-3p在糖尿病小鼠的海马体、脂肪组织细胞外囊泡以及糖尿病患者脂肪组织细胞外囊泡中均显著上调。”王进说，为了验证miR-9-3p到底是不是罪魁祸首，他们将肥胖的糖尿病受试者的脂肪组织、脂肪组织细胞外囊泡和血清细胞外囊泡中miR-9-3p水平与正常受试者进行比较，结果发现前者的指标显著上调；糖尿病及糖尿病伴轻度认知障碍患者血清miR-9-3p水平也均显著上调，且患者的miR-9-3p分子水平越高，认知能力越差。

miR-9-3p为何会对认知能力有如此大的杀伤力？研究人员发现，miR-9-3p过表达导致神经元的基因发生变化，其中脑源性神经营养因子减少，诱发了脑神经突触损伤。

王进认为，糖尿病患者认知功能损伤较隐秘，病程进展却很快，甚至是不可逆转的，如果在损伤早期能及时预警，进行早期干预，就可以控制病情防止恶化。“细胞外囊泡可以作为一种诊断标志物，一旦发现miR-9-3p升高，就可以提前预防其对于认知功能的损伤，避免严重后果。”王进说。