复旦大学揭示一种蛋白在负向调控脂肪组织产热功能中的重要作用

2021年6月27日，复旦大学代谢分子医学教育部重点实验室PI、基础医学院生物化学与分子生物学系潘东宁研究员课题组在Advanced Science杂志上在线发表题为“PWWP2B Fine-Tunes Adipose Thermogenesis by Stabilizing HDACs in a NuRD Subcomplex”的研究论文。该研究利用Adiponectin-Cre驱动的Pwwp2b脂肪组织特异性敲除鼠模型及永生化的前棕色脂肪细胞系等，揭示了PWWP2B在棕色/米色脂肪组织中通过招募并稳定组蛋白去乙酰化酶HDAC1/2，负向调控脂肪组织产热功能。

组蛋白去乙酰化酶 (HDACs) 广泛参与多种生物过程，包括参与棕色和米色脂肪生理功能的调控。然而，HDACs 如何特异性结合到转录起始区来调节产热过程尚不明确。本研究证实PWWP2B（PWWP domain containing 2b），作为核小体重塑和去乙酰化复合物 (NuRD) 的一个组成部分，在产热基因启动子区域通过结合HDAC1/2，稳定HDAC1/2的蛋白水平，HDAC1/2发挥去乙酰化作用以抑制产热基因表达。利用Adiponectin-Cre构建Pwwp2b脂肪组织特异性敲除鼠模型，敲除鼠脂肪组织产热能力增加并可以抵抗高脂饮食诱导的肥胖。值得一提的是，尽管PWWP2B在功能上被证实对脂肪组织产热功能实施负调控作用，但Pwwp2b在棕色脂肪组织中表达水平显著高于白色脂肪组织，且寒冷刺激和交感神经兴奋可以进一步诱导Pwwp2b的表达，表明PWWP2B是棕色脂肪细胞内在的产热反应“刹车”装置，可有效避免棕色和米色脂肪细胞产热功能的过度激活。本研究为以组蛋白去乙酰化酶复合物为靶点，治疗肥胖、糖尿病等代谢性疾病提供新的思路。

复旦大学基础医学院博士研究生闫林雨、硕士研究生金蔚蔚为本论文共同第一作者，潘东宁研究员为通讯作者。此课题得到科技部重点研发项目（2018YFA0800401）、国自然面上项目等支持。

原文链接：

https://doi.org/10.1002/advs.202102060