针对非酒精性脂肪肝死亡首要因素 这类疗法正成为新兴研究方向

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）正在成为世界上最流行的肝脏疾病，据估计，全球有四分之一的人口可能患有NAFLD。随着疾病的进展，NAFLD会发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。在出现晚期肝纤维化的NASH患者中，约22%会出现肝硬化，2%的肝硬化患者会在3年内患上肝细胞癌。

虽然NASH导致的肝脏疾病是导致肝移植的首要原因，然而由于NAFLD与2型糖尿病之间的紧密联系，大部分NASH患者由于心血管代谢疾病，而不是肝脏相关的原因而死亡。近日在Nature Reviews Endocrinology上发表的一篇综述表示，靶向2型糖尿病和心血管代谢风险因子的疗法可能成为治疗NAFLD最有效的治疗手段之一。

NAFLD与2型糖尿病之间的紧密联系

已有的证据显示，NAFLD或NASH与2型糖尿病之间具有双向的互动关系。2型糖尿病和肥胖都是患上NAFLD的独立风险因子，而改善胰岛素敏感性则与NASH组织学症状的改善和肝纤维化的消退相关。

另一方面，肝脏脂肪的积累与胰岛素敏感性下降相关，在NASH患者中，胰岛素敏感性下降可能预示肝纤维化的产生。肝脏中特定脂类的积累（例如二酰基甘油或神经酰胺），会损害肝脏的胰岛素信号传导，导致肝脏葡萄糖生产的病理性升高。转氨酶的升高与未来2型糖尿病患病风险增加相关。NAFLD患者患上2型糖尿病的风险会升高两倍。

我们已经知道，糖尿病患者的心血管疾病（CVD）风险和慢性肾病风险都会显著提高，而NAFLD患者的CVD和慢性肾病风险也会提高。

▲胰岛素抗性在NAFLD中的作用（图片来源：参考资料[1]）

近年来，有学者提出，使用“代谢相关脂肪肝病”（metabolic-associated fatty liver disease）来描述比NAFLD更为广泛的脂肪肝病群体。这些患者可能在出现肝脏脂肪变性的同时，携带一种或者多种代谢风险因子（例如肥胖或2型糖尿病），这可能有助于肝脏学家和糖尿病学家之间的合作，推进对这一患者群体的理解和疗法开发。

基于NAFLD ，NASH和2型糖尿病之间的互动关系，靶向胰岛素敏感性和高血糖，并且采纳更为全面的治疗代谢性疾病的策略可能带来更好的治疗效果。

抗糖尿病药物在治疗NAFLD方面的效果

目前，多种抗糖尿病药物已经在临床前和临床期研究中用于治疗NAFLD和NASH。综述作者表示，糖尿病的一线疗法二甲双胍在治疗NASH患者时尚未显现出显著效益，不过调节胰高血糖素样肽1（GLP1）活性的调节剂，提高胰岛素敏感性的噻唑烷二酮类药物（thiazolidinedione）和钠葡萄糖协同共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂都显示出可喜的效果。

▲抗糖尿病药物在治疗NAFLD方面的效果（ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶；DNL：从头脂肪生成；数据来源：参考资料[1]，药明康德内容团队制图）

GLP1调节剂

GLP1是肠道分泌的内源性激素，通过与GLP1受体（GLP1R）结合，直接刺激胰岛素的产生和分泌，同时抑制胰高血糖素的分泌和降低食物摄入。

在临床试验中，exenatide、利拉鲁肽（liraglutide）和司美格鲁肽（semaglutide）在降低肝脏脂质水平、肝脏转氨酶和炎症标志物方面都表现出疗效。同时，它们也降低了糖化血红蛋白（HbA1C）水平和患者体重。

司美格鲁肽在2期临床试验中，与安慰剂相比，显著提高NASH症状消除的患者比例，并且没有导致肝纤维化的恶化。诺和诺德还在进行多项临床试验，探索司美格鲁肽和其它疗法联用，治疗NASH的效果。

由于GLP1受体在肝脏的表达水平很低，因此GLP1调节剂在肝脏终点方面产生的效果可能不是由于对肝脏的直接作用，而是对患者代谢指标的整体改善。

▲NAFLD患者中出现其它疾病的比例（图片来源：参考资料[1]）

噻唑烷二酮类药物

噻唑烷二酮类药物可以通过刺激脂肪因子（adipokines）的分泌，提高胰岛素敏感性，促进甘油三酯在脂肪组织中的储存，抑制脂肪裂解，从而导致血液中的游离脂肪酸水平下降并降低肝脏脂质的积累。

此外，噻唑烷二酮类药物在大鼠模型中还能够直接抑制肝脏星状细胞的激活和纤维化。然而，噻唑烷二酮类药物同时是PPARγ的强力激动剂。在人类的使用中它会受到PPARγ驱动的不良反应的限制，包括体重增加、骨折风险增加等等。

在已经获批的噻唑烷二酮类药物中，pioglitazone对PPARγ的激活能力相对较小，不良反应相对较少。在治疗同时患有NASH和2型糖尿病的患者时，pioglitazone在改善胰岛素敏感性的同时，降低炎症和肝细胞退化，并且与治疗前基线相比，降低肝纤维化程度。

▲Pioglitazone分子结构式（图片来源：PubChem）

SGLT2抑制剂

SGLT2是主要在肾脏表达的钠依赖性葡萄糖转运蛋白，它主要负责葡萄糖的重吸收。SGLT2抑制剂能够导致更多葡萄糖随尿液排出，从而降低血糖水平。多款SGLT2抑制剂已经获得FDA的批准治疗2型糖尿病患者，它们同时表现出降低患者心血管风险和慢性肾病风险的效果。

在治疗NAFLD和2型糖尿病患者的临床试验中，多款SGLT2抑制剂在降低血糖的同时，改善肝脏脂质水平，降低肝脏转氨酶水平和肝脏硬度。

与GLP1调节剂相似，SGLT2抑制剂能够导致体重下降，它与肝脏脂质水平下降密切相关，而且SGLT2并不在肝脏中表达。因此肝脏脂质水平的改善可能是由于体重降低和代谢指标的改善。综述作者指出，SGLT2抑制剂在治疗NASH患者时能否改善肝脏的组织学特征仍然需要临床试验的评估。

结语

综述作者表示，由于NAFLD和2型糖尿病之间的紧密联系，很多用于治疗高血糖的药物在改善NASH生物标志物方面取得了积极的效果。在降糖药物以外，靶向脂质代谢的多种在研疗法也取得了一定程度的效果。综合来看，靶向代谢的疗法在治疗NAFLD和NASH方面具有吸引力，因为它们可能降低导致心血管疾病和其它和2型糖尿病相关的并发症风险，而这是导致NAFLD和NASH患者死亡的首要原因。

参考资料：

[1] Ferguson and Finck, (2021). Emerging therapeutic approaches for the treatment of NAFLD and type 2 diabetes mellitus. Nature Reviews Endocrinology, https://doi.org/10.1038/s41574-021-00507-z