科学家揭示eIF4A3蛋白在癌症进展过程中扮演的关键角色

真核启动因子4A-III (eIF4A3)是外显子连接复合体的核心螺旋酶组分，其对于剪接、mRNA转运和无义介导的衰变过程至关重要，且是癌症疗法的新型靶点。细胞为了生长和分裂，其就需要产生新蛋白，这同样也适用于癌细胞。近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“The exon-junction complex helicase eIF4A3 controls cell fate via coordinated regulation of ribosome biogenesis and translational output”的研究报告中，来自瑞典卡罗琳学院等机构的科学家们通过研究调查了eIF4A3蛋白及其在癌细胞生长过程中所扮演的角色。研究者指出，通过阻断或减少该蛋白的产生就会出现其它过程，从而导致癌细胞的生长和细胞分裂停止，并最终死亡。

机体的正常细胞分裂受到了严格地控制，细胞中的基因则会调节细胞分裂开始和停止的时间。有时这种平衡就会被打乱从而使得细胞继续不受控制地分裂；一段时间后，就会出现一个小的细胞集合，癌症可能就会即将形成。研究者Mikael Lindstrom教授说道，当细胞生长时，新蛋白就会产生，即DNA会转录形成mRNA进而翻译成为蛋白质。细胞需要为其小工厂—核糖体来制造rRNA，核糖体则主要负责产生新的蛋白质。这篇研究报告中，研究人员调查了培养中的癌细胞和癌症组织，其中eIF4A3蛋白的表达量要比正常组织高。

通过添加合成性小分子（后期就能开发为成品药物），eIF4A3的产生就会被检查，随后研究人员就会发现癌细胞中两个明显的变化；阻断eIF4A3就会激活蛋白p53的表达，而p53在帮助抵御癌细胞上扮演着重要作用；然而，研究人员面对许多类型肿瘤的一个挑战就是，p53蛋白的积极功能会被另一种蛋白MDM2所抵消。有趣的是，研究者注意到，阻断eIF4A3就意味着MDM2蛋白也会发生改变，而这种改变会帮助维持并增强p53的表达，当研究者想要抑制癌细胞的生长时，这或许就会产生有益影响。

癌症中eIF4A3表达水平的升高与较高的核糖体生物合成率及患者预后较差直接相关。

图片来源：Dimitris C. Kanellis, et al. Science Advances (2021). DOI:10.1126/sciadv.abf7561

本文研究的主要结论表明，剔除或抑制eIF4A3就能激活p53，从而通过干扰核糖体的生物合成来改变蛋白质的制造过程，进而抑制癌细胞的生长。了解eIF4A3蛋白的重要性或能更好地理解并开发针对癌症患者的新型有效的疗法。研究者表示，这一研究发现非常有意义，因为这种类型的靶向性疗法代表着化疗中一种新型的可能性手段，比如在结肠癌中，癌细胞往往拥有较高的核糖体水平，且能快速生长；另一个例子就是肉瘤，即机体支持组织的癌症，我们都知道有时MDM2会过量产生，而这或许就增加了开发更多有效性疗法的机会。

本文研究结果为进一步深入研究提供了重要的基础，然而，由于该研究主要是在培养的癌细胞和临床肿瘤材料中进行的，因此，阻断eIF4A3如何在体内影响癌症的生长还有待于后期进一步研究确定。研究者表示，阻断eIF4A3的化合物与已知用于治疗癌症的药物之间或许存在着一定的协同作用，目前研究者正在进一步研究确定。综上，本文研究中，研究人员提出了eIF4A3在核糖体生物合成过重的一种新角色，这对于研究者癌症病理学机制及开发新型疗法至关重要。

原始出处：

Dimitris C. Kanellis, Jaime A. Espinoza, Asimina Zisi, et al. The exon-junction complex helicase eIF4A3 controls cell fate via coordinated regulation of ribosome biogenesis and translational output, Science Advances (2021). DOI: 10.1126/sciadv.abf7561