40年来终有突破！食管癌一线免疫治疗刷新生存期 亚洲患者获益更大

在全球范围内，食管癌是导致癌症死亡的第五大原因。而中国的食管癌发病和死亡病例占到全球近一半，食管癌也是中国第四大癌症死亡原因。

然而，转移性食管癌的一线治疗在过去约40年里都进展甚微，一直以氟嘧啶联合铂类化疗为主。转移性食管癌的死亡率仍然很高。

如今，这一局面将被打破。在全球3期试验KEYNOTE-590中，重磅免疫疗法帕博利珠单抗（pembrolizumab，Keytruda）联合化疗一线治疗晚期食管癌患者，相较于化疗将死亡风险降低27%，疾病进展或死亡风险降低35%。无论组织学如何都能获益，这一方案对亚洲患者的疗效更好。

KEYNOTE-590结果今日发表在最新一期《柳叶刀》。论文指出，在晚期食管癌一线治疗中，这是首个报告抗PD-1或抗PD-L1治疗联合化疗相较于化疗刷新总生存期和无进展生存期的随机3期研究。这一方案应可以成为不可切除的转移性食管癌患者的一线治疗新标准。

▲北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授也是这篇重磅研究论文的作者之一（截图来源：The Lancet）

KEYNOTE-590是一项随机、安慰剂对照、双盲、3期研究，在26个国家的168个医疗中心开展，招募了未经治疗的局部晚期、不可切除或转移性食管癌或Siewert 1型胃食管结合部癌成人患者（不限PD-L1状态）。共有749例患者1:1随机分组接受帕博利珠单抗联合化疗（n=373[50%]）或安慰剂联合化疗（n=376[50%]）。化疗方案为转移性食管癌常用的5-氟尿嘧啶和顺铂。

截至首次中期分析，中位随访时间为22.6个月。在所有患者中，帕博利珠单抗联合化疗的生存获益显著：

延长总生存期（12.4个月 vs 9.8个月），死亡风险降低27%；

延缓复发，延长无进展生存期（6.3个月 vs 5.8个月），进展或死亡风险降低35%；

24个月总生存率更高（28% vs 16%）。

帕博利珠单抗联合化疗组患者的客观缓解率更高（45.0% vs 29.3%），中位缓解持续时间更长（8.3个月 vs 6.0月）。帕博利珠单抗联合化疗组，有18%的患者持续缓解超过24个月以上，而化疗组只有6%。

而且，进一步分析数据，不同特点的患者也都能从帕博利珠单抗联合化疗中获益，在CPS≥10的患者中，疗效更好。

CPS（Combined Positive Score，综合阳性分数）：反映肿瘤样本表达PD-L1蛋白水平。CPS分数越高，肿瘤样本里表达PD-L1的细胞越多。

食管鳞癌且PD-L1 CPS≥10的患者，死亡风险降低43%（中位总生存期13.9个月 vs 8.8 个月）；24个月总生存率是化疗组2倍（31% vs 15%）。

食管鳞癌患者，死亡风险降低28%（中位总生存期12.6个月 vs 9.8个月）；复发或死亡风险降低35%（中位无进展生存期6.3个月 vs 5.8个月）；24个月总生存率更高（29% vs 17%）。

PD-L1 CPS≥10的患者，死亡风险降低38%（中位总生存期13.5个月 vs 9.4个月）；复发或死亡风险降低49%（中位无进展生存期7.5个月 vs 5.5个月）；24个月总生存率是化疗组2倍（31% vs 15%）。

▲不同特点的患者，接受帕博利珠单抗联合化疗（蓝线），总生存期都更长。（A）食管鳞癌且PD-L1 CPS≥10，（B）食管鳞癌，（C）PD-L1 CPS≥10，（D）所有随机分组的患者，（E）PD-L1 CPS＜10。（图片来源：参考资料[1]）

在腺癌患者中，总生存获益趋势也一致，尽管统计学不显著。同时腺癌患者无进展生存期的显著延长（中位6.3个月 vs 5.7个月），复发或死亡风险降低37%。《柳叶刀》同期评论文章则指出，这一亚组分析受到了样本量小的限制。

值得注意的是，KEYNOTE-590纳入了多元化的全球人群，这些数据可适用于全球范围内的患者，而且在亚洲患者中观察到了更大的生存获益（死亡风险降低36%）。这也与这一发现与之前其他研究的数据一致，亚洲地区的食管癌患者在组织学上通常为鳞癌，在接受免疫检查点抑制剂治疗是比非亚洲患者获益更明显。

论文中指出，总体来看，帕博利珠单抗联合化疗组的生存数据在治疗早期就与化疗组拉开了差距，而且随着时间推移持续保持生存优势。这一总生存获益也得到了多个亚组的无进展生存期优势的支持，12个月和18个月时，帕博利珠单抗联合化疗组的无进展生存率始终更高。而且两个研究组中接受后续类似抗癌治疗的患者比例相似（45% vs 48%），这表明帕博利珠单抗联合化疗组的总生存期获益并未受到后续抗癌治疗的混淆影响。

帕博利珠单抗联合化疗的安全性可控，与单独化疗相比，没有新的安全信号报告。266例（72%）患者发生≥3级治疗相关不良事件，化疗组为250例（68%）。

基于这项关键研究，今年早些时候，美国FDA已经批准帕博利珠单抗与化疗联用一线治疗局部晚期或转移性食管癌或胃食管交界处癌患者。在中国，帕博利珠单抗此前已获批准二线治疗食管癌患者。