X染色体影响阿尔茨海默病 男女大不同

美国医学会杂志-神经病学》（JAMA Neurology）近日新发表的一项研究表明，X染色体与大脑衰老和阿尔茨海默病（AD）有关，尤其是在认知衰退和病理表现方面，但在男性和女性中表现出了不同的关联机制。

研究通讯作者，加州大学旧金山分校（UCSF）神经科学研究所Dena Dubal教授解释，“这很重要，X染色体有助于我们理解衰老和AD中的性别差异，并为针对病理过程的个体化治疗提供洞见。”

截图来源：JAMA Neurology

研究团队指出，X染色体占男性和女性基因组的5%，而且在大脑中，X染色体表达的基因比任何其他单一常染色体表达的基因都多。然而，受限于分析技术，X染色体在衰老和AD方面的研究却不多。

这项研究对508名老年人（62.0%为女性）尸检标本中X染色体的基因表达差异进行了评估。研究人员对尸检标本中的背侧褶前额皮质（dorsolateral prefrontal cortex）进行RNA测序，这个部位是衰老和AD相关多个认知回路的皮层枢纽。

在加入研究时，这些老人没有痴呆症，至他们死亡时，他们平均接受了6.3年的随访。他们死亡时的平均年龄为88.4岁，约40%在死亡时被临床诊断为AD，约60%在死亡时被病理诊断为AD。

在调整死亡年龄、教育程度和AD病理后，结果表明，在全基因组水平上，X染色体上的29个基因表达与女性的认知变化显著相关，其中有19个基因表达增加与女性认知衰退减缓有关。但这些基因与男性的认知变化无关，尽管男性和女性经历了相似程度的认知下降。Dubal教授指出，“这些基因可能有助于女性更好抵抗认知衰退。”

与之相反的是，在男性中，X染色体更多影响了AD的病理学机制。在AD患者大脑中，由tau蛋白错误折叠产生的神经原纤维缠结是标志性病理特征之一。X染色体上的3个基因表达与男性的神经病理性tau（神经原纤维缠结）负荷相关，但与女性的tau蛋白负荷无关，尽管事实上女性的神经原纤维缠结负担更高。

论文指出，这项研究发现X染色体与认知变化和大脑病理变化有关，但在不同生物学性别中有所差异。这意味着，特定的X染色体基因因素，会影响女性和男性的衰老和AD风险和疾病抵抗能力。

阿尔茨海默病协会（Alzheimer's Association）Heather Snyder博士评论表示，女性受AD影响更大，我们需要更好了解男性和女性的疾病风险和生物学差异。这项研究是“推动我们理解男性和女性AD潜在疾病进展的重要工作”。