小胶质细胞替代疗法崭露头角：为复杂脑部疾病治疗开辟新路径

据《自然》报道，近期多项新研究聚焦“小胶质细胞替代疗法”，深入探索其治疗脑部疾病的潜力，并致力于提升该技术的安全性与有效性，为癫痫、阿尔茨海默病、罕见遗传性脑病等复杂脑部疾病的治疗带来新希望。

一、小胶质细胞：大脑的“免疫卫士”

小胶质细胞是中枢神经系统特有的常驻免疫细胞，承担着多重关键功能：

• 日常维护：持续“巡逻”大脑，清除受损细胞、入侵病原体及代谢废物，维持脑内环境稳定；

• 疾病应对：在癫痫、中风等突发性脑部疾病中，可保护神经元免受进一步损伤；

• 发育调控：在大脑正常发育阶段，能修剪神经元间不必要的连接，助力神经回路精准构建。

正如美国费城儿童医院精神科医生Chris Bennett所言：“小胶质细胞功能广泛，其参与多种脑部疾病的发病机制并不意外。”无论是由基因突变直接引发的罕见病症（如CSF1R相关脑白质病），还是阿尔茨海默病、帕金森病等常见神经退行性疾病，甚至大脑衰老过程，都与小胶质细胞功能失调密切相关。

二、疗法突破：从动物实验到临床验证

尽管小胶质细胞替代疗法面临“中枢神经系统免疫细胞难以替换”的挑战（不同于外周免疫细胞可通过骨髓移植更新，小胶质细胞多依赖自身分裂增殖），但科研团队已取得多项关键进展：

1. 复旦大学团队：阻断罕见脑病进展

2025年7月，复旦大学神经科学家彭勃团队在《科学》发表研究，通过替换中枢神经系统中的致病性小胶质细胞，成功在动物模型中阻断了CSF1R相关脑白质病（ALSP）的病程。该疗法进一步在8名ALSP患者中开展小规模试验，随访两年结果显示：接受治疗的患者运动与认知能力均未下降，而未治疗的对照组患者则出现明显功能恶化。
研究指出，ALSP患者自身小胶质细胞数量较少，为移植细胞提供了生长空间，这可能是试验成功的重要原因。

2. 德国弗莱堡大学团队：改善桑德霍夫病小鼠症状

同年8月，德国弗莱堡大学神经病理学家Marco Prinz团队在《自然》发表研究，针对桑德霍夫病（由基因突变引发、致神经元死亡的疾病）开展小胶质细胞替代疗法。团队发现，致病突变会破坏小胶质细胞与神经元的正常交流，因此通过骨髓移植，将健康小鼠的细胞植入患病小鼠体内。结果显示，患病小鼠的存活率与活动能力均得到显著提升。

3. 美国斯坦福大学团队：优化移植路径减少副作用

同期，美国斯坦福大学医学院干细胞生物学家Marius Wernig团队也针对桑德霍夫病探索替代方案：未采用全身骨髓移植，而是先在实验室培养可生成小胶质细胞的特定细胞群，再将其直接注射到小鼠大脑，仅对小鼠头部进行放射治疗。这种方式虽减少了全身放疗的副作用，但头部放疗仍存在安全隐患（如可能损伤脑内生成新神经元的干细胞）。

三、核心挑战：如何为移植细胞“安全腾空间”

当前小胶质细胞替代疗法的关键瓶颈，在于需清除大脑中原有功能失调的小胶质细胞，为移植细胞“腾出空间”，但现有清除手段存在显著风险：

• 传统方式：依赖高强度化疗或全身放疗，易导致患者感染，并增加长期患癌风险；

• 局限性：因此，该疗法目前仅适用于ALSP这类病情严重、进展迅速的疾病，难以推广至阿尔茨海默病等常见慢性病。

不过，科学家已发现新的突破方向：今年早些时候的研究表明，使用特定药物进行三轮治疗，或许可高效清除原有小胶质细胞，且无需高强度放化疗。若这一方法成熟，将大幅提升疗法安全性，为其应用于更多复杂脑部疾病奠定基础。

相关论文信息：

1. https://doi.org/10.1126/science.adr1015（复旦大学团队ALSP研究）

2. https://doi.org/10.1038/s41586-025-09477-y（德国弗莱堡大学桑德霍夫病研究）