暨南大学与南京大学团队携手提出神经退行性疾病治疗新策略

在国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目资助下，暨南大学研究员闫森团队联合南京大学教授张辰宇/陈熹团队，成功开发出针对DNA结合蛋白43（TDP-43）相关神经退行性疾病的新型基因治疗策略。相关成果近期在线发表于国际期刊《脑》（Brain），为肌萎缩侧索硬化症、额颞叶痴呆等疾病的治疗提供了更简便高效的新方向。

一、TDP-43：神经退行性疾病的关键“元凶”

肌萎缩侧索硬化症是一种致命的神经退行性疾病，患者发病后通常数年内死亡。研究发现，约97%的肌萎缩侧索硬化症病例、45%的额颞叶痴呆病例中，均存在TDP-43阳性包涵体；此外，TDP-43作为关键病理蛋白，还与阿尔茨海默症、帕金森病、亨廷顿舞蹈症等多种神经退行性疾病相关。

正常状态下，TDP-43对维持RNA稳态至关重要；但在病理状态下，它会从细胞核中清除，转而在细胞质形成聚集体，最终引发神经退行性病变——这也使得TDP-43成为神经退行性疾病治疗的重要靶点。

二、突破“递送难题”：创新RNAi给药策略

RNA干扰（RNAi）技术通过小核酸分子与靶基因碱基互补配对，可特异性抑制靶基因表达，在神经退行性疾病治疗中潜力巨大。但该技术的临床应用长期受“递送”问题制约：

• 传统颅内注射给药有创伤，且易引发神经炎症；

• 纳米颗粒载体虽支持静脉注射，却存在免疫原性，且难以突破血脑屏障进入中枢神经系统。

为此，研究团队基于合成生物学原理，结合小细胞外囊泡的优势（低免疫原性、良好生物相容性、可保护运输小RNA、具备穿越血脑屏障潜力），设计出靶向TDP-43的体内自组装siRNAs合成构建体（质粒DNA形式）。该构建体包含三大核心模块：

1. CMV高效启动子：确保后续模块高效表达；

2. TDP-43 siRNAs表达骨架：用于合成靶向TDP-43的小核酸分子；

3. RVG-Lamp2a融合蛋白标签：实现对神经元的精准靶向。

其作用机制清晰：静脉注射后，构建体被肝脏摄取，肝脏细胞表达各功能模块，合成的pre-miRNA经内源性加工形成成熟TDP-43 siRNAs，并自发组装到RVG肽修饰的小细胞外囊泡中；这些囊泡进入血液循环后，在RVG靶向标签引导下高效穿越血脑屏障，进入中枢神经系统，最终靶向TDP-43 mRNA并降低其表达水平。

三、动物实验验证疗效，长效策略提升临床适用性

为验证新策略的治疗效果，研究团队通过立体定向注射突变TDP-43病毒到小鼠纹状体，构建TDP-43疾病小鼠模型；随后每周两次给药体内自组装siRNAs，持续四周。结果显示：

• 模型小鼠的运动功能障碍显著改善；

• 外源性TDP-43表达水平降低；

• 神经元丢失和胶质细胞增生现象减少，充分证明该策略的治疗潜力。

在此基础上，团队进一步开发长效体内自组装siRNAs递送策略：利用AAV8病毒高效靶向肝细胞的特性，将其与靶向TDP-43的体内自组装siRNAs结合，实现肝脏中长效稳定表达——单次静脉注射即可达到长期持续治疗效果，大幅减少给药次数，临床适用性显著提升。

四、新策略为疾病治疗开辟新路径

论文共同通讯作者闫森表示，该新型基因治疗策略成功克服了传统siRNA递送方法的局限，为肌萎缩侧索硬化症、额颞叶痴呆等TDP-43相关神经退行性疾病，提供了更简便、高效的治疗方案，有望推动相关疾病治疗进入新阶段。

相关论文信息可查阅：https://doi.org/10.1093/brain/awaf330