神经退行性疾病治疗迎新突破：广澳团队基因改造提产天然神经保护剂，为阿尔茨海默病治疗铺路

近日，南方海洋科学与工程广东省实验室（广州）（简称“广州海洋实验室”）副主任钱培元团队，联合澳门大学程爱芳教授团队，在神经退行性疾病治疗研究领域取得关键进展。团队通过基因工程技术，将具有强效神经保护作用的稀有天然产物——克瑞神经黄素（chrexanthomycins）的产量提升超十倍，并成功获得新型衍生物，为阿尔茨海默病等疾病的治疗开辟新路径。相关成果发表于《高级研究杂志》（Journal of Advanced Research），研究获国家自然科学基金等项目资助。

一、研究背景：天然神经保护剂的“产量困境”

神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）以神经细胞逐渐丢失为核心特征，已成为全球重大公共健康挑战。此类疾病治疗的关键难点之一，是缺乏兼具安全性与有效性的药物——而克瑞神经黄素等天然产物，凭借“清除活性氧（ROS）、抑制β-淀粉样蛋白聚集（阿尔茨海默病核心致病标志物）、保护神经细胞”的多重作用，被视为极具潜力的治疗候选物质。

然而，克瑞神经黄素天然产量极低，难以满足后续科学研究与临床转化需求，成为制约其应用的核心瓶颈。广州海洋实验室与澳门大学联合团队的研究，正是针对这一“卡脖子”问题展开突破。

二、核心突破：基因改造实现“产量跃升+衍生物创新”

团队以克瑞神经黄素的天然产生菌——冠霉素链霉菌（Streptomyces chrestomyceticus）为研究对象，通过两步关键操作，实现从“产量突破”到“功能升级”的跨越：

1. 解析路径，精准改造提产：首先明确了冠霉素链霉菌合成克瑞神经黄素的生物合成途径，随后通过基因工程手段，敲除限制产物合成的“负调控因子”，同时增强启动合成的“正调控因子”，最终使克瑞神经黄素产量提升超十倍，彻底解决“原料稀缺”问题；

2. 意外收获，衍生新活性物质：在基因改造过程中，团队还成功获得一种新型衍生物——克瑞神经黄素G。实验室测试显示，该衍生物在模式生物线虫模型中，不仅能显著改善线虫的记忆能力，还能有效减少β-淀粉样蛋白的积累，其神经保护与抗阿尔茨海默病相关功能，较天然产物更具针对性。

三、研究意义：为临床转化清除关键障碍

此次研究的价值，不仅在于“提产”与“创新”，更在于为神经退行性疾病治疗药物的研发打通了关键环节：

• 基础研究层面：明确了克瑞神经黄素的生物合成机制，为后续天然产物的基因工程改造提供了可复用的技术框架；

• 临床转化层面：大规模量产克瑞神经黄素及其衍生物，为开展临床前药效评估、毒理测试等奠定了原料基础，有望加速此类物质从“实验室”走向“病床”的进程；

• 应用前景层面：针对全球数千万神经退行性疾病患者，该成果提供了全新的药物研发方向，尤其为阿尔茨海默病的治疗带来新希望——目前阿尔茨海默病缺乏根治手段，克瑞神经黄素G对β-淀粉样蛋白聚集的抑制作用，或将成为突破现有治疗局限的关键。

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.jare.2025.08.064